尽管有许多疗法可以有效地控制某些人的慢性疼痛，如何为所有遭受慢性疼痛的人提供缓解疼痛的方法仍有很大的需求。目前所用的“一刀切”的方法既耗时又昂贵，而且在许多情况下对治疗慢性疼痛患者无效。同时，根据群体的研究结果所采取的治疗方法在个体上可能产生负面的结果（不能够有效缓解疼痛，甚至可能会加重）。在过去的十年中，人们已经从对所有人采用类似的治疗方案转变为更加个性化和精确的治疗。这种方法的基础是基于个体特征，选择对其敏感的特定的治疗方案。本文为开发精准医疗引入了一个具有指导意义的框架，阐明了如何将跨多个领域的信息整合到一个个性化的疼痛治疗方案中（图1）。本文由多伦多大学的学者Karen D. Davis发表在pain杂志。
图1 个性化止痛治疗方案框架
了解不同疼痛治疗反方式的具体机制是很重要的，但是在疼痛治疗结果的预测中，这些知识的并不是必须的。然而，疼痛治疗所致的疼痛缓解相关的生物标记是预测疼痛治疗结果的关键信息。这些生物标记可能包括大脑结构和/或功能的指标，以及一个人的感觉、思考、感知或行为方式的指标（图2）。
图2 大脑-行为之间的关系
本文把疼痛治疗预测的重要信息放在大脑和行为上。现代疼痛研究认为，每个人对疼痛的感受都是不同的，这取决于他们对疼痛的敏感度和调节能力。本文认为疼痛机制是基于神经系统的解剖、激活、功能和大脑连接组学的动力学机制的。神经系统介导了疼痛感知、疼痛调节和凸显性/注意力（图3和图4）。本文称这个系统为动态疼痛连接组学。
图3 存在异常的慢性疼痛状态下动态疼痛连接组
图4 感知和调节疼痛
慢性疼痛的大脑生物标记可能涉及到动态疼痛连接学，因为它是一个用于疼痛感知、注意和调节的系统。此外，也要考虑基于个体的固有特征的生物标记物(性别、性别、年龄、个性、特征等)对大脑和行为的调节和影响。
个体间的多变性和行为学生物标记
性别、遗传、种族、环境和文化因素、行为状态和特征可能有助于构建用于预测慢性疼痛治疗结果的生物标志物群。就这些因素而言，个体之间可能存在巨大差异，这些差异可能会影响他们对伤害性刺激的感觉和反应，以及他们应对疼痛的能力。例如，本团队在疼痛敏感性 (如阈值、习惯和适应)和适应性中发现了受试者间的差异（包括一些性别差异）。本文介绍了两种与疼痛-注意力相互作用相关的行为表型：A/P表现型是基于疼痛对同时进行的认知任务表现的破坏作用定义的。其中，对于P型被试，疼痛占主导地位，同时疼痛会降低工作表现，而A型被试注意力占主导地位，工作表现保持不变。另一种表型是基于个体对疼痛的内在关注（IAP）分数，该得分是根据个体对疼痛的注意程度与思维偏离疼痛的程度来计算的。A/P和IAP表型都有可能作为治疗结果的生物标志物，但这还有待检验。
作为疼痛和疼痛治疗结果的潜在生物标志物的其他行为特征，包括使用标准化问卷测量的个体特征（对于疼痛的灾难化，适应力，焦虑等），以及对疼痛敏感性和调节的超阈值心理物理测量(如定量感觉测试)。特别是，两种著名的疼痛敏感性和调节的行为学测量方法-疼痛时间总和(TSP)和条件性疼痛调制(CPM)，有望预测慢性疼痛治疗的结果。条件性疼痛调制(一种对抗刺激范式)用来测量大脑的抗伤害感受，例如动态疼痛连接组内下行的对抗伤害感受活动和疼痛调制。相比之下，TSP可以作为衡量导致伤害感受的大脑特征的一个指标，例如动态痛觉连接组（特别是上行感觉通路）的活动、疼痛易化和中枢敏化。
成像生物标志物和大脑-行为的关系
有许多类型的大脑特征是潜在的疼痛治疗结果的生物标记。这些指标可以通过磁共振成像(MRI)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)或正电子发射断层扫描等结构和/或功能脑成像来获得。本文重点介绍MRI和MEG。
结构磁共振扫描和弥散张量成像可以用来测量结构指标。我们可以测量灰质（体积、密度、皮层厚度等）和白质的各个方面。有两种类型的白质评估方法可用于测量完整性和连接性。诸如各向异性、平均扩散率、径向扩散率和轴向扩散率等指标可以提供有关白质健康状况的信息，这些指标的异常与各种情况有关，如水肿、炎症和脱髓鞘。纤维追踪成像可以被用来评估脑区间结构连接强度，通常用各向异性分数来描述。
功能成像测量包括诱发反应、功能连接(FC)和区域活动。与慢性疼痛最相关的是，在“静息状态”条件下，可以使用功能磁共振成像(fMRI)、动脉自旋标记、正电子发射断层扫描、脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)来评估FC(在脑磁图研究中也称为功能偶联)和区域活动。这些对于检查与持续疼痛相关的“慢性疼痛”是有用的，因为不需要施加额外的刺激。有两种主要类型的大脑皮层评估方法——大脑区域在一段时间内整体的同步性(静态的功能连接)和多个脑区/脑网络在一段时间内的动态同步性(变化的，动态功能连接)。在静息态的fMRI扫描中，可以测量区域的BOLD变化或低频振幅；通过对脑磁图或脑电图数据的频谱分析，也可以检测大脑某个区域内的活动。
本文作者的研究团队已经将急性疼痛敏感性测量、疼痛注意表型(A/P和IAP)和上述个体行为学指标与动态疼痛连接组学的结构、连接和功能等指标联系起来。例如，结果发现TSP（疼痛时间总和）和FC之间有很强的联系。TSP水平高的个体上行伤害感受通路FC较强，下行伤害感受通路FC较弱，而TSP水平低的个体连接方式相反（图5）。这些发现表明，导致伤害感受和对抗伤害感受的过程，不仅受到个体行为特征的影响，而且与大脑连通性相关。
图5 疼痛感受谱
动态疼痛连接组学决定了我们对疼痛的感受
与静态疼痛模型不同，动态疼痛连接组学概念强调了大脑网络中注意力、默认模式、凸显网络、上行伤害感受和下行调节系统的在时间上的动态变化态。这为研究疼痛及其随时间和条件变化的大脑机制提供了新的思路。动态疼痛连接组学的精细时间特征在很大程度上是未知的。这是由于疼痛研究时常使用研究工具fMRI具有低时间分辨率的特点。低。因而，疼痛的深入研究需要新技术的引入，这种技术需要在具有较高的时间分辨率，从而能够在时间尺度上测量与神经元活动直接相关的信号。MEG就是这样一种技术，它能以毫秒级的精度测量快速的大脑信号。虽然其与脑电相比，对径向偶极子不那么敏感，但是由于脑电具有较低的空间分辨率且其关于源定位的争论仍在继续，因而MEG在疼痛研究中具有出了较高的优势。同时，对于慢性疼痛的患者来说，MEG的头皮电极的放置更加方便。而与功能磁共振成像相比，MEG也不存在诸如脊髓刺激器系统之类的铁磁性植入物的禁忌症。
研究中常出现的问题——在大脑中编码和交流，以及如何建模
大脑对信息的编码和感知具有明显的时间依赖性。在没有特定任务或刺激的情况下，大脑中的神经元表现出自发的(持续的)活动。该活动提供了一个基线(即先验的一种)，在此基础上，对给定刺激或情况的响应可以产生并形成随后的刺激响应和行为。因此，这一先验有助于提高行为的响应性和敏感度。
在种群水平上，大量神经元的同步活动产生活动的振荡模式。已经有人提出，静息时的振荡活动是使神经元保持在接近其放电阈值的一种有效方式。大脑振荡分为不同的频带(delta、theta、alpha、beta和gamma)，不同的大脑区域有各自的特征功率谱。每个频带都与几个所谓的功能相关，包括在局部区域或远程通信中兴奋和抑制过程中的作用。要评估这些频带内神经元群的放电模式，需要一种能以毫秒为单位测量信号的技术，如脑磁图(MEG)或脑电图(EEG)。
结构上相近的脑区可能在功能上并不存在一致性（具有同步性）。脑磁图可以用来评估脑区之间的信息交流的能力。如上所述，FC是衡量两个大脑区域之间活动同步性的指标。脑磁图可以通过相位和幅度等不同的功能耦合测量指标来表征脑区之间的信息交流。在大脑区域或网络之间产生异常信息交流的方式有几种（图6）；如(1)两个正常功能连接的大脑区域的区域活动表现出异常的耦合，或(2)两个连接的大脑区域中的一个或两个区域都有异常的振荡活动。
图6 异常的脑活动和脑区间的信息交流
在过去的十年中，已有很多研究报道了慢性疼痛患者在动态疼痛连接组学的脑区、网络和连接的功能和结构的异常。其使用的研究技术主要是基于MRI的大脑成像技术。许多影像学研究也将这些异常与疼痛水平以及疼痛对日常生活活动的影响联系起来。除此之外，也有研究者使用弥散张量成像来识别三叉神经的结构异常相关的疼痛症状，如三叉神经痛和颞下颌关节紊乱。这些大脑和周围神经的研究提供了对神经功能障碍的深入了解，而这些功能障碍在某些情况下在有效治疗后得到了逆转。
但是，目前关于慢性疼痛的模型建模的最佳方式仍然存在争议。大多数慢性疼痛异常的影像学研究都使用常规的单变量统计方法。然而，考虑到疼痛背后大脑机制的复杂性和fMRI的局限性，许多研究小组已经开发出更复杂、多变量和机器学习方法来理解和预测急性疼痛、急性疼痛向慢性疼痛的过渡和慢性疼痛的情况。尽管取得了一些有希望的结果，但在建立适用于预测个体治疗结果的慢性疼痛模型方面仍存在许多挑战。未来发展的一个领域是：探索在模型中应该利用什么模态的（MRI, MEG等）大脑成像指标(功能、结构、sFC/ dFC，振荡，频谱等等)和个人属性，如(1)疼痛属性(强度和质量)，(2)疼痛状态(当前疼痛)和疼痛特征(平均疼痛时间)，(3)疼痛病因(神经性、炎症等)，(4)对日常生活、情绪、行为等活动的影响。例如，本文作者的研究团队最近使用了一种基于FC数据的机器学习方法，为患有强直性脊柱炎的关节炎患者构建了慢性疼痛模型。结果发现，状态疼痛和特征疼痛的模型相似，但使用了不同的特征。这些模型由疼痛严重程度、神经性疼痛(而非炎症性疼痛)患者驱动，并以dFC为主要特征(而不是sFC)。
预测慢性疼痛治疗结果
预测慢性疼痛治疗结果主要是基于大脑进行预测的。作者已经报道，在微血管减压术或伽玛刀手术后疼痛明显缓解的患者存在已有的三叉神经的结构异常（手术前）的逆转此外，手术前患者三叉神经结构和大脑白质的异常是预测微血管减压术或伽玛刀手术治疗疼痛的良好指标。
在中枢神经系统中，疼痛治疗的效果不仅取决于解决功能障碍(如过度活跃的上行伤害感受通道)的能力，而且取决于是否存在一个健康的或可调节的疼痛调节系统，即已有的疼痛调节系统是否完善。也就是说，有效的治疗可能通过两种机制起作用:(1)增强下行疼痛调节系统和/或(2)去除抑制或覆盖潜在强内源性疼痛调节系统的异常。
第一种情况的证据来自Yarnitsky的研究小组，他们发现度洛西汀对表现出疼痛调制缺陷和/或疼痛易化增强的糖尿病神经病变疼痛更有效。可能是因为这种药物对那些CPM(条件性疼痛调制)效率较低的人更有效，因为药物促进了下行调制系统，而CPM有效运行的患者不能从这种药物中受益，因为该系统不能进一步增强。此外，因为CPM是阿片介导的，所以它可以被阿片类药物增强，但不会被具有非阿片类作用机制的药物所改变。TSP（疼痛时间总和）反应反映了中枢神经元敏化的程度，可被N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂和钙、钠通道阻滞剂减弱，但不能被5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂减弱。此外，在CPM效率没有减弱的同时增强TSP，是疼痛患者对普瑞巴林反应的一个成功的预测指标。因此，越来越多的证据表明，对CPM和TSP的简单测试可以表明某种药物系列是否可能对单个患者有益。同样，作者团队对动态疼痛连接组学的个体和性别差异的研究表明，通过深部脑刺激、经颅磁刺激或脊髓刺激等技术，增强或阻断特定脑区或网络中的活动会使得一些患者受益，这些技术可以识别这些患者的脑区以次优方式运作或与其他脑区的功能连接较弱。
本文作者团队最近为第二种情况提供了证据(例如，减少过度活跃的上行伤害感受系统，该系统抑制了强下行调节系统)（图7）,结果发现：静脉注射氯胺酮后疼痛得到很好缓解的患者表现出两个特征，使他们有别于没有从治疗中获益的患者和健康对照组：异常高的TSP和下行调制通路中强大而灵活的连接性。虽然大脑和TSP都能预测疼痛缓解，但功能连通性比TSP更能预测疼痛缓解。氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸抑制剂，作用于减少脊髓收缩，从而可以减弱与TSP相关的上行感觉通路中异常高的活性。因此，氯胺酮治疗反应的发生可能是因为药物阻断了一条过度活跃的上行感觉通路，该通路释放并允许一个强大而灵活的下行调节系统有效工作（图7）。
图7 对氯胺酮治疗响应的大脑和行为标记物
总结
本文回顾了个性化疼痛治疗的概念，并考虑了如何利用个体行为特征和脑影像数据来获得能够有效预测慢性疼痛治疗结果的生物标志物。在个体行为特征方面，介绍了两种疼痛-注意力相互作用的行为学表型，以及定量心理物理测量方法。在脑影像学方面，总结了不同模态的脑影像技术及其测量指标，重点关注于基于MRI和MEG的研究。此外，总结了行为学特征和脑影像学指标与个体疼痛感受的相关性，以及预测治疗效果的好坏。
在未来，对于疼痛治疗效果的预测，选择哪种或多少预测生物标志物最有效、采取何种治疗方式、以及成本问题仍是需要探索和平衡的问题。由于个体差异的存在，个性化诊疗越来越重要，不仅需要对疾病病理有更深入的了解，也需要建立基于被试多方面健康信息的跟踪记录，这一过程极具挑战性，需要多学科的交叉融合，但未来可期，期待有一天可以实现“量身定制/精准治疗”。
doi:10.1097/j.pain.0000000000001479
