肌动蛋白的细胞骨架动力学通过促进囊泡货物的生物发生和运输，在大多数形式的细胞内运输中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，肌动蛋白动力学和膜细胞骨架支架在巨噬自噬中也起着重要作用，巨噬细胞是在专门的囊泡（称为自噬体）中分离细胞废物以回收和降解的过程。因此，支化肌动蛋白聚合对于自吞噬体从内质网（ER）膜的生物发生是必需的。然后，基于肌动蛋白的转运体将来自细胞内部不同膜细胞器的预选货物和碎片用于生长的吞噬细胞。然后，成熟的自噬体通过未知机制从ER膜上脱离，并被运输并与溶酶体融合，内体和多囊泡体通过涉及基于肌动蛋白和微管的运动性，细胞骨架膜支架和信号蛋白的机制。在这篇综述中，作者重点介绍了最近在理解细胞骨架在自噬中的不同作用方面取得的巨大进展。
介绍
肌动蛋白丝的组装和拆卸为涉及膜变形的广泛细胞活动提供了机械力，例如细胞运动，吞噬作用，内吞作用和胞质分裂[ 1 ]。大量的细胞骨架蛋白参与了这些过程，但是特定的膜结构（肾小管，囊泡和丝状伪足）使用了特定的蛋白质亚群，但一些必不可少的成分和机制通常得到保留。这些包括被几个成核促进因子（NPF）之一激活的Arp2/3复合物，以及肌动蛋白丝的伸长，切断和加帽蛋白[ 2 ]。因此，细胞开始使用类似的，有时是相同的蛋白质来控制来自质膜[3]的内泌体的生成，来自高尔基体[4]的小泡，以及最近来自内质网(ER)的自噬体的生物发生[5-8]。自噬是一种高度调控的分解代谢过程，涉及双层膜池的形成，其中细胞碎片，蛋白质聚集体，受损的细胞器和病原体被隔离以降解和/或循环[ 9 ]。许多刺激可以触发自噬，但是研究最多的宏观自噬是由营养缺乏（非选择性形式）或特定的降解目标（选择性形式）诱导的。选择性大自养的例子包括线粒体，噬菌体和异体，分别指线粒体，细胞质聚集体和病原体的降解[ 10]。宏观自噬构成了细胞稳态的进化保守成分，受损的自噬会导致受损物质的积累，从而导致多种人类疾病，包括癌症[ 11 ]，神经退行性疾病[ 12 ]，肌肉变性[ 13 ]和心血管疾病[ 14 ]。这篇综述着重于细胞骨架在巨噬细胞自噬中的作用。
自噬体的生物发生和成熟
虽然我们对哺乳动物自噬分子机制的理解仍处于起步阶段，但至少可以区分六个分离的步骤：起始，形成卵泡小体，吞噬细胞膜的形成和扩展，成熟自噬体的闭合和脱离，运输和融合。自噬体与溶酶体的降解（图1））。在非选择性的巨噬细胞自噬中，自噬体的启动是由营养不足引起的，其激活能量稳态的细胞传感器AMPK（AMP激活的蛋白激酶）。AMPK抑制mTORC1（雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标），后者可作为自噬的一般阻遏物。AMPK还激活自噬体起始复合物，该复合物由ULK1（Unc-51样激酶1，也称为自噬相关蛋白1的Atg1）以及两个调节蛋白Atg13和FIP200（200 kDa的FAK家族激酶相互作用蛋白）组成。）[ 15]。ULK1复合物使beclin-1磷酸化，beclin-1是III类PI3K磷脂酰肌醇3-激酶复合物的组成部分，它由一个核心催化亚基Vps34（真空蛋白分选34）和三个适配器/调控亚基beclin-1，Vps15和Atg14组成。（也称为Beklin 1相关的自噬相关键调节剂的Barkor）[ 16 ]。III类PI3K复合物在ER膜的特定位置使磷脂酰肌醇磷酸化，导致磷脂酰肌醇（3）-磷酸（PI（3）P）的局部浓度增加[ 17 ]（图1A）。这些PI（3）P丰富的位点通过触发募集许多蛋白质（例如DFCP1（含双FYVE的蛋白质1）和WIPI（与WD重复域磷酸肌醇相互作用的蛋白质））来充当自噬体形成的前体，它们参与了在ER膜上的环状延伸的生成，称为omegasome[ 9 ]。
图1：自噬阶段和与细胞骨架的联系。（A）在营养饥饿期间，III类PI3K复合物被募集到内质网（ER），在那里它创建了一个富含PI（3）P的位点，该位点播种了Omegasome。关键的自噬蛋白，例如WIPI1，WIPI2和DFCP1，以及Arp2/3复合物NPF WHAMM被募集到这些位点。WHAMM激活Arp2/3复合物以形成肌动蛋白支链网络，从而为形成ω提供机械力。（B称为吞噬细胞的膜池（或隔离膜）开始在ω体上形成并扩展。吞噬细胞的扩增需要富含Atg9的膜，这些膜来自不同的来源，包括内体和高尔基体。LC3-II插入到噬菌体膜中，在那里它充当自噬衔接蛋白的锚点，并且还可能募集JMY，即Arp2/3复合物的另一个NPF。（C）JMY和WHAMM共同诱导了吞噬膜扩张所需的支化肌动蛋白网络的形成。来自不同来源的泛素化货物（包括线粒体和蛋白质聚集体）通过基于肌动球蛋白的运输被传递至生长的吞噬细胞。BAR结构域蛋白和膜联蛋白在扩张过程中有助于膜重塑和融合。（D）成熟的自噬体从ω体上脱离，并最初使用肌动蛋白彗星尾部机制转运。（E）然后，动力蛋白-动力蛋白沿着微管运输自噬体更长的距离。（F）自噬体与晚期内体融合形成两亲体，然后与酸性溶酶体融合形成自溶体。这些融合事件取决于膜细胞骨架适配器，例如膜联蛋白，SNARE蛋白，肌动蛋白和肌球蛋白I。自溶酶体的酸性pH激活水解酶，降解自噬体的含量。
ω体充当前自噬体膜（通常称为吞噬细胞或分离膜）形成的起源（图1B）。在高等真核生物中，几个膜源向吞噬泡膜的膨胀，包括专门ER结构域[ 18 ]中，质膜[ 19 ]，内涵体[ 20 - 22 ]，线粒体[ 23 ]，高尔基体[ 24，25 ]和ER-高尔基中间舱（ERGIC）[ 26]。这些来源是自噬诱导的关键调控因子，即跨膜蛋白Atg9。Atg9是招募泛素样结合机制的重要前体，该机制包括一个保守的Atg5-Atg12-Atg16复合物，该复合物共价脂化细胞质LC3（称为LC3-I）以产生LC3-磷脂酰乙醇胺共轭物（LC3-II） ）[ 27，28 ]。LC3-II与LC3-I比率的增加通常与自噬体数目的增加相关[ 29 ]。LC3-II插入到吞噬细胞膜中[ 30 ]，在这里它充当参与巨自噬的许多蛋白质的通用锚[ 31]。]。在自噬的选择性形式中，有几种自噬特异性衔接子，例如sequestosome-1 / p62 [ 32 ]，NDP52（52 kDa的核点蛋白）[ 33 ]，optineurin [ 34 ]，TAX1BP1（Tax1结合蛋白1）[ 35 ]和NBR1（BRCA1基因1蛋白旁边）[ 36 ]，能够通过其LC3相互作用区域（LIR）将泛素化的靶标直接束缚到LC3-II（图1C）。LC3-II在吞噬细胞膜的关闭过程中也起着至关重要的作用[ 37 ]，该膜产生了双膜自噬体。分离后，成熟的自噬体利用基于肌动蛋白和微管的机制转运（图1D–E）。自噬体然后与溶酶体融合或者直接，以形成自体溶酶体，或与内吞途径的组分，如内体或多泡体，以形成amphisomes [ 38，39 ]（图1F）。最终，是自噬体（或某些情况下是两亲体）与酸性溶酶体的SNARE依赖性融合，导致溶酶体降解酶降解了自身溶酶体含量和内膜[ 40 ]。
肌动蛋白动力学和自噬
肌动蛋白在自噬中的作用大约在25年前就被认识到，当时观察到用肌动蛋白解聚剂（如细胞松弛素D和latrunculin B）处理的饥饿细胞未能产生自噬体[ 41 ]。然而，这个初步报告之后，肌动蛋白装配和自噬很少一起考虑，直到最近的研究才得到一定的发展[42 - 44 ]。除的肌动蛋白上的自噬解聚剂的作用，这些新的研究表明肌动蛋白丝的共定位重要自噬标记[ 42，43 ]（图2）。此外，自噬和肌动蛋白装配之间似乎存在相互联系，因为Atg7的小鼠敲除可防止自噬小体的形成，并且由于肌动蛋白动力学控制中涉及的蛋白质表达减少而在肌动蛋白装配中也显示出严重缺陷[ 44 ]。
图2：自噬时间轴显示哺乳动物细胞骨架装配因子的到达和离开。实线表示根据已发表的证据（右边列出的参考文献）出现的自噬和细胞骨架蛋白的出现时间，而横线表示根据尚缺乏直接证据的蛋白质的已知功能到达的时间。
Arp2/3复合物和自噬
最近的一系列研究已经明确地将Arp2/3复合物与自噬过程中的肌动蛋白聚合联系起来【5，7，8，45 - 47】（ 图2）。肌动蛋白聚合的第一步是成核，在动力学上是不利的，因此细胞使用细丝成核机制以时空受控的方式促进肌动蛋白聚合[ 48 ]。在这些设备中，Arp2/3复合物是独特的，因为它是唯一能够产生支链肌动蛋白网络的成核剂，对于细胞中几乎所有形式的膜重塑活动都是必不可少的[ 49]]，当然也包括自噬。因此，通过药理抑制CK-666[5,7,47]或siRNA敲除Arp2 [47] (Arp2[47]是Arp2/3复合物的关键亚基)来抑制Arp2/3复合物，会导致LC3-II水平和自噬体数量的减少。对Arp2/3复合物的抑制也导致形成细长的管状结构，这些结构对ωCP标记DFCP1 [ 8 ]和LC3-II [ 7 ] 呈阳性，这表明通过抑制Arp2/3可以阻止正常的ω脂质体形成。3个复杂的分支肌动蛋白网络组件（图1B）。在成熟的自噬体中，Arp2/3复合物似乎位于自噬体侧面的高动态点状细胞中[ 8 ]，它会触发肌动蛋白彗星尾巴的形成[ 7 ]。肌动蛋白彗星尾巴通常与肌动蛋白驱动的膜细胞器和病原体运动有关[ 50 ]，表明Arp2/3复合物在自噬体膜的形成[ 7 ]（图1C）和分离后运输自噬体的过程中起着作用（图1D））。在选择性自噬中，自噬小体与溶酶体的融合取决于泛素结合型脱乙酰基酶HDAC6将cortactin募集到融合位点[ 51 ]（图1F）。Cortactin是由Arp2/3复合物形成的肌动蛋白丝分支的众所周知的稳定剂[ 49 ]，表明Arp2/3复合物与自噬小体-溶酶体融合有关。可以想象，Arp2/3复合物可以在非选择性宏自噬中发挥类似的作用。
成核促进因子和自噬
一组被称为成核促进因子（NPFs）的蛋白质分别负责Arp2/3复合在细胞中的时空活化[ 2，49 ]。关于NPF的最新工作加强了Arp2/3复合体与真实性之间的联系（图2）。不同的NPF在不同的亚细胞位置激活肌动蛋白成核和分支，并与不同的活动和信号输入有关。NPF除了拥有丰富的C末端脯氨酸，WH2结构域，中央酸性（PWCA）区域外，几乎没有其他共同点，它们分别介导了它们与profilin-actin，肌动蛋白和Arp2/3复合物的相互作用[ 48 ]。NPF的PWCA区足以在体外激活Arp2/3复合物，而其他域则负责NPF的监管和本地化。NPFs，WHAMM（WASP与肌动蛋白，膜和微管相关联的同系物），JMY(连接-介导和调节蛋白)和WASH(蛋白家族同源物)复合物与哺乳动物的自噬有关[5，7，45，46，52，53 ]，而另一种NPF，WAVE（WASP家族verprolin同源的）配合物与植物自噬有关[53 ]。
首先，五聚体WASH络合物所示，通过饥饿，与自噬体共定位到[ 45，46，52 ]。WASH复合物与扩展吞噬体的标志物（Atg5，LC3-II和p62）共定位，但似乎与自溶酶体标志物（Lamp1）共定位，这表明其在自噬中的作用仅限于自噬体生物合成的早期阶段[ 45 ] 。小鼠胚胎中的WASH复合物缺乏会导致自噬的显着增加，这最初被解释为该复合物通过抑制beclin-1泛素化来抑制自噬的证据[ 45]。但是，最近的一项研究表明，复合物WASH亚基的siRNA消耗导致Atg9在高尔基体堆积，饥饿细胞中LC3-II阳性囊泡丢失[ 46 ]，表明Atg9-的转运存在缺陷。含有用于吞噬细胞膜扩张的膜。因此，WASH复合物在自噬中的作用似乎涉及到由复古分子介导的蛋白货物到生长中的荧光团的分选（图1C）。未来的研究应阐明WASH复合物是否在自噬过程中也起抑制作用[ 45 ]。
最近，两个相关的NPFs，WHAMM和JMY，也牵涉于自噬体的形成[ 5，7 ]。因此，siRNA对WHAMM和JMY的消耗或损害它们与Arp2/3复合物相互作用能力的突变会导致LC3-II水平和自噬体数量的减少[5，7 ]。去除WHAMM的前169个氨基酸或JMY的前119个残基会导致自噬小体定位丢失，这表明两个NPF均通过其N端区域与吞噬膜相互作用（图1B）。JMY在此区域内包含一个与LC3相互作用的LIR基序[ 5]。目前尚不清楚WHAMM是否也包含LIR基序，因为其N端所谓的ER结合结构域与JMY [ 7 ] 表现出显着的序列差异。此外，WHAMM似乎直接且特异性地结合到含PI（3）P的膜[ 54 ]（图1B）。自噬位点上，WHAMM始终先于LC3-II和JMY(图2)，与ER膜上早期自噬标记DFCP1的斑点共定位，并通过Arp2/3复杂的肌动蛋白comet tails机制推动这些斑点的运动[ 7 ]（图1D）。相反，JMY似乎不与肌动蛋白comet tails共定位[ 7]。JMY还包含三个肌动蛋白结合WH2域，而WHAMM仅包含两个域，因此JMY显示出Arp2/3不依赖复合物的成核活性[ 55 ]。毫不奇怪，但在一定程度上证实了这两个相关的NPF都在自噬中起作用，但是它们在序列，肌动蛋白成核活性和定位到自噬位点的时间方面显示出明显的差异，表明它们在非自噬中起着不重叠的作用。这个过程。人们很容易推测WHAMM更直接地参与了卵小球体的形成和/或吞噬细胞膨胀的早期阶段，以及后来在自噬体comet tails驱动的运动过程中，而JMY是在LC3-II之后募集的，在自噬体成熟的中间阶段发挥作用。
一项研究提出肌动蛋白丝的Arp2/3依赖复合物的网络可能有助于从内部塑造和扩展吞噬细胞膜[ 8 ]。虽然这项工作并未确定在此背景下能激活Arp2/3复合物的NPF，但还鉴定了其他肌动蛋白组装因子，包括结合蛋白（CP），该蛋白结合了带刺的长丝末端并阻止了单体的添加/解离，而cofilin是一种细丝切断蛋白。尤其是敲低CP会导致形状不规则的吞噬细胞无法成熟为自噬体。这些作者提出，CP通过与PI（3）P相互作用而被困在ω体膜上，从而在自噬体形成的部位释放了有刺的末端聚合[ 8 ]。
最后，发现WAVE复合物与植物的自噬有关[ 53 ]。NAP1是五聚体WAVE复合物的一个亚基，响应压力诱导的应力而从细胞质迁移至ER膜，这触发了荧光团形成和扩增所需的Arp2/3复合物依赖性聚合反应[ 53 ]。一致地，敲除NAP1或WAVE复合物的其他亚基会减少饥饿期间自噬体的数量，并导致自噬缺陷，使这些菌斑对盐和氮的饥饿耐受性降低[ 53 ]。WAVE复合物对植物的自噬的贡献，这缺乏WHAMM和JMY的基因，强调了Arp2/3复合物在真核自噬中的保守作用。
基于肌动蛋白的动力和自噬
肌动蛋白参与自噬的另一种方式是通过提供基于肌球蛋白的运动的轨道。自噬中涉及了几种基于肌动蛋白的马达，包括肌球蛋白I，II和VI [ 56 ]。肌球蛋白IC被广泛表达，并在真核细胞中发挥多种作用[ 57 ]，包括将富含鞘脂和胆固醇的脂质筏从TGN转运至质膜[ 58 ]。胆固醇是自噬小体-溶酶体融合的关键组成部分[ 59 ]，这可能解释了肌球蛋白IC缺乏导致自噬小体积累的原因[60]（图1F）。虽然肌球蛋白IB也存在于溶酶体中[ 61]，该同工型是否在自噬中也起作用尚待证明。
非肌肉肌球蛋白II（NMM2）大量表达并完成无数功能[ 62 ]，包括从TGN转运自噬特异性蛋白[ 63 ]。因此，ULK1 / Atg1促进了肌球蛋白II的磷酸化依赖性激活，从而通过在吞噬细胞扩增过程中调节来自TGN（或顺式-高尔基体）的Atg9转运来帮助驱动自噬体形成[ 64 ]（图1B）。以这种方式，ULK1调节自噬体的启动和膜运输，使其成熟。
肌球蛋白VI是唯一基于肌动蛋白的末端定向马达，并参与许多细胞过程[ 65 ]，包括载运吞噬细胞和溶酶体融合[ 66 ]（图1C）。肌球蛋白VI通过适配器蛋白(包括optineurin、NDP52和TAX1BP1)招募货物，这些蛋白与受损的泛素化细胞器或病原体相关[35，66 ]。源自肌球蛋白VI基因敲除小鼠的神经元和成纤维细胞表现出自噬体的积累，与自噬体清除的抑制一致[ 66 ]。在HeLa细胞中观察到相似的表型，其中肌球蛋白VI内体衔接蛋白Tom1被敲除[ 66]。Tom1是自噬过程中自噬体成熟必不可少的ESCRT-0复合物的组成部分[ 67 ]。因此，在肌球蛋白VI缺陷型细胞中自噬体清除的抑制可能是由于吞噬细胞扩增和/或自噬体成熟过程中内体组分运输受到损害，这随后是溶酶体融合所必需的[ 66 ]。
基于微管的动力和自噬
微管动力学和基于微管的马达也与自噬有关[ 68 ]。因此，饥饿诱导的自噬体的形成似乎需要最动态的，所谓的不稳定微管亚群[69]，而成熟的自噬体在与溶酶体融合之前的向心运动可能需要稳定的微管[41，69 - 73 ]（图1E和1F）。稳定微管的药物以不同的方式干扰自噬。因此，使用诺科达唑(一种微管解聚药物)对海拉细胞进行有限的治疗，主要是解聚不稳定的微管亚群，防止饥饿诱导的自噬体的形成[ 69 ]。诺考达唑对HeLa [ 69 ]，HEK293 [ 73 ]和大鼠肾脏[ 41 ]细胞的处理导致不稳定和稳定的微管完全解聚，并完全抑制自噬通量。紫杉醇治疗也能抑制自噬小体的形成，紫杉醇是一种稳定微管并干扰微管网络动态转换的药物[69，73]。自噬体清除的关键步骤是将分散在整个细胞中的自噬体向溶酶体的运输，该溶酶体集中在中心体附近[ 70 ]。在HeLa细胞中，成熟的自噬体在中心体周围聚集，驱动微管负端定向运动的动力蛋白-肌动蛋白复合物促进这种聚集，是溶酶体融合所必需的[70，71 ]。微管依赖转运在神经元细胞中尤为重要，在神经元细胞中，轴突尖端形成的自噬体需要长距离转运至细胞体进行降解[ 74]。尽管有强有力的证据表明微管加端定向肌动蛋白参与神经元自噬体的成熟[74]，并且在自噬过程中可能对维持溶酶体的稳态也很重要，但微管加端定向肌动蛋白在大自噬中的作用尚不清楚。
自噬过程中协调的膜和细胞骨架动力学
肌动蛋白细胞骨架和膜动力学的紧密时空协调是许多细胞过程的显着特征，包括细胞迁移，形态发生和内吞作用[ 76 ]。在这些过程中，Bin /双亲性蛋白/ Rvs（BAR）域蛋白已成为必需的调节剂，将信号传导途径与肌动蛋白细胞骨架和膜重塑联系起来。BAR结构域蛋白具有弯曲的膜结合表面以及其他蛋白质-蛋白质，蛋白质-膜和信号传导域，这些结构域有助于膜结合活性以及信号传导和细胞骨架蛋白的募集。已经发现与自噬体相关的两种BAR结构域蛋白，内啡肽和SNX18（与nexin 18结合）[ 20 ]（图2）。）。吞噬素通过与自噬体膜的外部小叶结合而稳定了成熟的自噬体[ 77 ]。植物中的内啡肽直向同源物SH3P2也与自噬相关，并显示与LC3-II和beclin-1相互作用，这表明内啡肽在吞噬细胞扩增阶段到达自噬位点[ 78 ]。SNX18 在体外可与LC3 结合并在营养缺乏的细胞中与LC3-II共定位[ 20 ]。在这些细胞中，SNX18共定位也与回收内涵体，Rab11和转铁蛋白受体的制造商，这意味着SNX18不参与自噬体的成熟本身，而是在内涵体的制管，并交付给自噬体。
Ca2 调节的磷脂结合蛋白的膜联蛋白家族构成了另一组衔接子，参与膜芽和融合以及结合伴侣向特定膜的募集[ 79 ]。在人类表达的12种膜联蛋白中，有些与肌动蛋白直接相互作用，包括A1，A2，A5和A6，因此可能将膜物理连接到肌动蛋白丝[ 80 ]。在这些中，膜联蛋白A2和A5都在自噬牵连[ 47，81 ]（图2）。膜联蛋白A2通过使投放含Atg9的囊泡的，可能作为循环核内体之间和肌动蛋白由Arp2/3复合或WH2基于域的成核尖顶组装网络系绳调节自噬体的形成[ 47，48 ]（图1C）。Annexin A2表达随饥饿而增加；它的敲除消除了饥饿引起的自噬，而其过表达上调了自噬[ 47 ]。饥饿期间膜联蛋白A5积累在溶酶体膜上，过表达和沉默实验表明膜联蛋白A5诱导自噬体-溶酶体融合（图1F），从而增加了溶酶体蛋白降解[ 81]]。膜联蛋白在自噬小体-溶酶体融合中的作用与这一步骤同时是肌动蛋白[ 51 ]和Ca2 依赖性[ 38 ] 的观察结果进一步一致。
虽然证据仍然有限，但这两个膜衔接子家族可能在自噬中发挥不同的作用，BAR域蛋白介导膜曲率的建立和维持，而膜联蛋白在吞噬膜的扩张和两亲子形成过程中参与膜融合。这两个家族共享招募结合伴侣的能力，包括信号蛋白和肌动蛋白，这是这些事件中的常见因素。
自噬还涉及其他不依赖肌动蛋白的膜结合支架[ 82 ]。例如，Atg14包含Barkor/Atg14自噬体靶向序列（BATS），将其靶向至富含PI(3)P的弯曲膜，在其中调节PI3K复合物并稳定吞噬膜的曲率[ 83 ]。最近的工作进一步表明，寡聚的Atg14触发了反诱捕复合物的形成，以促进自噬体-溶酶体融合[ 84 ]。最后，Atg5-Atg12-Atg16复合物也可能参与吞噬细胞扩增过程中建立和维持膜曲率[ 85]。]。Atg5-Atg12寡聚物被认为直接与LC3-II结合，然后募集Atg16的二聚体。Atg5-Atg12-Atg16复合物的并排关联可能允许形成连续的网状结构，这可能会支撑正在生长的吞噬细胞膜[ 85 ]。
GTPase信号传导和自噬
肌动蛋白动力学的大多数方面都受到Rho家族GTPases的控制[ 86 ]，RhoA和Rac1似乎与自噬特别相关，而Cdc42则没有[ 42 ]。组成型活性RhoA的过表达导致自噬体的数量增加，而Rac1显性负突变体的表达即使没有饥饿也增加了自噬体的数量[ 42 ]。RhoA对自噬的影响似乎是由rho相关蛋白激酶（ROCK）介导的，尽管其功能尚有争议。在一项研究中，饥饿细胞中ROCK的药理抑制作用阻止RhoA表达刺激自噬体形成[ 42]]。相反，另一项研究表明，在饥饿通向自噬反应和不正常的大小和蛋白质组合物和自噬体的大小[刺激ROCK抑制42，87 ]。未来的工作应有助于阐明关于RhoA在自噬中作用的分歧观点。
以平行方式，Rab家族GTPases控制膜重塑事件，并且几个Rab家族GTPases在自噬过程中充当膜融合事件的调节剂或作为货物衔接子[ 88 ]。特别是Rab1已通过与WHAMM的相互作用而参与调节肌动蛋白的组装[ 89 ]。在哺乳动物细胞中，自噬体的数量随着Rab1的过度表达而增加，并且在诱导巨自噬后，Rab1的组成型活性形式与LC3-II强烈共定位[ 90 ]。Rab1表达还促进WHAMM在ER上的积聚，从而导致膜微管增加[ 89]]。这种作用可能是由于抑制了Arp2/3复合物，因为Rab1 在体外抑制了WHAMM依赖的Arp2/3复合物的激活[ 89 ]，而CK-666对Arp2/3复合物的抑制也导致WHAMM的增加包被的小管[ 7 ]。
结束语
越来越多的证据支持肌动蛋白遍布各个步骤自噬（中发挥重要作用的概念图1和AND2）。2）。在该过程中，Arp2/3复合物至少部分负责肌动蛋白的聚合，但是肌动蛋白支链网络在自噬中的具体功能仍然未知。未来的工作应阐明为何此过程至少需要三个不同的NPF，以及它们的活动如何进行协调。
虽然肌动蛋白动力学在哺乳动物细胞非选择性宏自噬中的作用是无可争议的，但对其在其他形式的自噬中的作用，特别是在选择性形式的自噬中的作用知之甚少。在这些过程中，降解靶标本身似乎充当自噬体生物发生的模板，而无需形成“废物篮” [ 91 ]，因此不需要肌动蛋白聚合依赖性力来重塑ER膜。吞噬细胞膜如何在这些靶标上引发是如何开始的[ 92 ]。然而，肌动蛋白动力学与线粒体吞噬过程中自噬体的形成有关[ 93 ]，以及蛋白质聚集体清除过程中的溶酶体融合[ 51]。]或细菌[ 94 ]，这表明尽管肌动蛋白的作用可能有所不同，但其存在可能以任何形式的巨自噬普遍存在。
可以预见，在其他膜运输事件中控制肌动蛋白动力学的装配因子，包括福明斯和肌动蛋白捆绑蛋白，也很可能参与自噬。确实，最近的一项研究表明肌动蛋白成核剂Spire通常在与Formins的结合中发挥作用[ 48 ]，参与Atg9转运至内体的回收[ 47 ]。细胞骨架-自噬连接的这些和其他方面可能会在未来几年占据科学家的位置。
文献原文：
Kast DJ, Dominguez R. The Cytoskeleton-Autophagy Connection. Curr Biol. 2017;27(8):R318‐R326. doi:10.1016/j.cub.2017.02.061
