Stroke：儿童脑卒中的神经影像学进展

当一名儿童有类似中风的症状时，必须明确的关键问题包括：确认中风而不是假性卒中、中风发病机制、脑损伤的病理生理学以及恢复潜力的评估。在未来十年中，技术进步将使脑血管病的多个阶段，包括预防中风、急性中风和中风后康复，都能得到更好的监测和个性化治疗。神经影像学在每个领域都可能发挥核心作用，新的神经影像学方法的重点将不仅着重于绘制先前组织损伤的分布图，还将扩展到分子和血液动力学生物标记物，这些标记物可量化组织功能和健康状况，从而对患者进行分类以进行预防性治疗和优化治疗方法。

CT灌注、正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像(MRI)可显示组织功能特征，尤其是MRI，在儿科检查中不可或缺，因为它能够显示软组织、血管以及在无电离辐射情况下定量显示缺血组织的血液代谢标志物。这篇文章着重于回答对疑似中风儿童进行高级神经影像学检查后的临床问题，并强调如何使用定量的、无创的影像学检查拓宽儿科中风影像学领域。

急性卒中的神经影像学研究

当一名儿童有类似中风的症状时，急诊磁共振成像（emergent MRI）可用来确认是否为中风，而不是假性卒中。与成人常用的首选成像方式CT/CT血管造影不同，对于儿童，CT血管造影要求通过儿童的小静脉线进行快速、适量的对比剂注射，这会造成不必要的机体负担，且在CT图像上，中风与假性卒中难以区分。因此，MRI成为首选方法。新局灶性神经系统症状的鉴别诊断最常见的是癫痫发作性瘫痪或偏瘫性偏头痛，这在头颅CT上无法鉴别，据报道CT漏诊了儿童中多达47％的急性缺血性卒中（后经MRI证实）。30秒的扩散加权成像（DWI），可快速评估是否发生了缺血性中风。而磁共振血管成像(MRA) (4-6min)则比CT血管成像(1-2min)需要的时间长。如果确诊为缺血性中风，则在提供支持治疗的同时，需要就“是否对脑再灌注区域进行额外干预”做出紧急临床决定。

为了评估干预的适当性，在常规静脉溶栓窗口(例如4.5h)外，可以使用影像学根据仍然可挽救的缺血组织的范围对患者进行分类以进行再通治疗。由于延迟和排除类似卒中的症状，很少有儿童适合静脉溶栓治疗。例如，在最近对209名缺血性中风儿童的研究中，从症状开始到确诊的中位数间隔为22.7h(四分位数范围，7.1-57.4h)。

然而，随着机械取栓时间窗的延长，儿童将更多地成为标签外再灌注治疗的候选对象。最近的DAWN（应用DWI或CTP联合Trevo装置进行神经介入治疗）和DEFUSE-3（影像学后的血管内治疗）研究进展，能够准确识别有梗死危险的活组织。缺血性中风评估结果表明，成年患者在症状发作后6至24小时内可在血栓切除术中受益。然而，在儿童中，当使用为成人设计的导管时，患者年龄和血栓位置也应当纳入考虑。机械血栓切除术虽然是可行的，但相应准备措施的减少、无需干预可获得更好的结局（因为儿童通常有更好的动脉侧支）以及未成熟的大脑在受伤后恢复康复的可塑性增加，这都表明了儿童手术的风险效益比可能与老年人不同。

关键问题在于区分已经或将要进展为梗死(核心)的组织和有梗死风险(半暗带)或缺血但不会进展为梗死(良性血量减少)的缺血组织。传统方法采用DWI联合灌注加权成像，并期望DWI上的高信号区域（低表观扩散系数）与细胞损伤和梗塞核心相一致，而该区域外仍表现出低灌注的组织则为缺血半暗带。然而，DWI上的病变亚区域可能不会发展为梗塞，灌注加权成像上的灌注不足区域可包括梗死核心、缺血半暗带和良性血量减少区，这些区域的组织在没有再通的情况下可自发存活。相对于成年患者，儿童半暗带的演变史仍没有明确特征。

在成人的临床影像检查方法中，基于示踪剂和外源性造影剂(如CT灌注或动态对比MRI)的灌注定量方法，在儿童中较难接受。前景较好的磁共振成像方法有pH加权的化学交换饱和转移(CEST)和灌注加权的动脉自旋标记(ASL)，都可在5分钟内完成无创性检查(表1)。使用这些方法的前提是，当脑灌注降至临界水平以下时，选择性神经元丢失开始(约为基线灌注的50%)、组织酸中毒和可逆性偏瘫开始(约为基线灌注的35%)、细胞去极化和不可逆损伤(约为基线灌注的20%)。从成人研究中回顾了正常和异常血流动力学参数的阈值。虽然还没有建立类似的儿科阈值，但已经用正电子发射断层扫描对儿童(10天-16岁)的血液代谢变化进行了量化，结果表明，脑血流量(CBF)和脑氧代谢率(CMRO2)从出生后的约为成人值的50%-60%增加到8岁时的约为成人值的120%-160%(取决于大脑区域)；相比之下，氧提取分数(OEF)在整个年龄范围内与成人值更接近。

无创性ASL相较于有创灌注成像正受到越来越多的关注。ASL类似对比剂团注增强，使用单一或组合的射频脉冲对动脉血进行磁性标记(图1)。标记后，动脉血流入大脑，在毛细血管水平与组织水交换，减弱组织液信号。通过将该标记图像与未标记动脉血的图像进行比较，可以获得灌注加权图像，并应用流动修正Bloch方程将其转换为CBF图(单位：ml(min·100g))。而该方法的挑战在于怎么缩短获得覆盖全脑图像所需的扫描时间，同时在血液到达时间>2秒的情况下不影响定量准确性和成像质量。利用三维读出器、阵列接收线圈和标准发射线圈，可在5分钟内完成2-4 mm各向同性空间分辨率的ASL序列。已在成人和儿童中介绍了ASL采集和分析过程，包括与半暗带区的相关性。

表1：新兴的磁共振成像方法

脑血管储备（cerebrovascular reserve，CVR），也称脑血管反应性，是指在生理或病理刺激作用下，远端脑动脉的代偿性扩张或收缩使脑血流维持正常的能力。

当动脉血流经毛细血管床时，血液中的部分氧被脑组织吸收，大脑消耗氧的速度被称为脑氧代谢率（CMRO2）。CBF 代表血流的速度，OEF 指血液流经毛细血管床后被组织摄取氧的百分比。

图1动脉自旋标记磁共振成像(ASL-MRI)监测外科血管重建。

A：在ASL-MRI中，使用单个(脉冲或连续的)或一系列(伪连续的)射频脉冲对血液进行磁性标记，之后反转的血液流入成像层面的毛细血管，与组织液交换，并衰减血管外水信号。通过将该图像与其中未标记血液的图像进行比较，可以获得灌注加权图。

B：烟雾病合并左侧颈内动脉床突上段闭塞、右侧颈内动脉远端局灶性狭窄和双侧大脑中动脉闭塞患者的飞行时间磁共振血管成像。

C：双侧脑硬膜动脉贴敷术前后(左后22个月，右后16个月)ASL-MRI显示术后脑血流量(CBF)改善情况。FLAIR：流体衰减反转恢复。

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为了进一步区分良性血供减少区和半暗带，必须清楚组织的代谢环境的作用。为了维持跨膜离子梯度，半暗带区域组织OEF增加，且为厌氧糖酵解。无氧代谢导致组织酸中毒，因此酸中毒可能是损伤的敏感指标。酰胺质子与水交换的速率受pH的影响，通过交换相关的饱和原理，这种影响可以用质子磁共振波谱来评估。最近研究表明，酰胺质子转移(APT)化学交换饱和转移MRI是一种对pH敏感的MRI方法(图2)。化学信息是通过酰胺质子(主要在肽骨架上，体内浓度约为70-100mmol)与成像的水质子(浓度约为110M)之间的饱和磁化转移而获得的。且在较宽的生理pH(pH>3)范围内，交换率是碱催化的，因此，APT对水信号的影响随pH降低或组织酸化而减小。

APT阳性病灶可能比DWI阳性病灶或峰值时间图更接近30天随访MRI所见的最终梗死体积（图2）。这是因为由于缺血期间的无氧代谢导致组织酸中毒，APT可以通过间接的pH成像来洞察缺血组织的能量状态。Sun等人通过监测麻醉大鼠大脑中动脉闭塞后pH值的变化证明了这种方法的潜力，现在已经在成人中使用这种方法进行了人体研究，以更好地描述缺血半暗带的特征。（他们选取大脑中动脉闭塞成年大鼠模型进行实验，采用多参数MRI，包括T1、T2加权成像、DWI、APT成像及脑血流图，分别对脑梗死后3.5h和24h的大鼠成像，对比成像结果发现，3.5h的脑梗死区在脑血流量上是低灌注，T1和T2成像上未发现任何改变，也未发现表观扩散系数效应，而APT成像显示明显低信号，同时低信号区代表的梗死区与动物死后解剖判定的梗死区域显示一致，因此，APT成像在梗死急性期诊断的特异度和准确度要高于其他MRI技术。同时，由于缺血半暗带区伴随着脑血流低灌注及pH值下降，与良性血量减少的pH值无改变形成鲜明对比，因此，APT成像不仅可以在脑梗死早期对病灶进行诊断，也可鉴别缺血半暗带与良性血量减少）。然而，对亚急性期APT变化的解释仍然很复杂。由于血管闭塞、蛋白水解和炎症导致的能量衰竭可能会增加可移动酰胺的数量，而不是由较低的pH引起的变化。此外，部分组织再灌注、缓冲过程后乳酸的流失，甚至是微小的温度变化都会影响APT结果。亚急性脑缺血时发生了从酸中毒到碱中毒的转变，这使得在评估APT变化时考虑病变时间变得更加重要。最近对急性中风中APT的化学交换饱和转移进行了综述。（ doi:10.1177/0271678X17700913）

图2 组织酸中毒的半暗带影像。

A酰胺质子转移(APT)化学交换饱和转移磁共振成像利用水中共振的 3.5ppm的酰胺质子与周围的水质子交换。

B交换率在生理范围内是碱催化的，更酸性的环境产生更低的交换。

C在水激发和探测前，在酰胺共振处施加非共振预脉冲时，质子交换会导致水信号的降低。

D 1例急性卒中合并大脑中动脉闭塞患者，随后行机械取栓治疗。发病后2~4hMRI结果：广泛的半暗带和APT效应减弱的区域。常规的APT图显示[1-饱和后信号](更酸性的环境黑暗)；在30d的随访中，相比表观扩散系数(ADC)或峰时间图(TTP)，急性APT图显示病变与液体衰减反转恢复(Flair)更一致。17RF表示射频

（注：APT是一种用来检测酰胺质子对特定化学物质交换饱和的成像技术，是一种新的分子MRI功能成像方法，通过给予特定频率脉冲饱和细胞内蛋白质或多肽的酰胺质子，在适宜温度及酸碱度的条件下，饱和的质子与存在周边的水质子进行化学交换，将部分饱和质子的能量转移到水质子，通过探测水质子信号的改变来反映APT效应的强弱，根据获得的水质子信号高低，结合脉冲频率、信号改变参数与速率浓度相关计算公式，得到组织内蛋白质浓度及pH值，间接反映组织结构的蛋白质含量和酸碱度信息。）

神经影像学与卒中预防

减少中风相关的发病率还取决于对早期生物标记物的了解，这些早期生物标记物可预测缺血性进展，并可预先识别在显性中风前需要积极预防治疗的患者。众所周知，患有脑动脉病的儿童有很高的中风复发风险。优化护理和降低总体发病率的关键是找出首次或复发中风风险最高的儿童，并提供个性化的预防治疗。即使在接受相同治疗和动脉狭窄程度相似的儿童中，梗死风险也存在很大的差异。这是因为组织水平的血流动力学补偿机制存在个体差异，且 (1)侧支循环建立水平，(2)脑血容量自动调节维持CBF以及(3)CBF的调整以维持正常范围的OEF和CMRO2，这些都因个体而异，并且反映血液代谢组织水平补偿不足。

夹层

动脉夹层是继发于内膜撕裂或动脉壁出血后的颈动脉或脑动脉壁血肿。结果常常是动脉栓塞或血流动力学卒中或动脉瘤样扩张。虽然准确的诊断对指导急诊和长期治疗很重要，但用管腔成像很难将夹层可视化。

使用血管壁成像MRI评估血管壁越来越受到关注。该方法可抑制管腔血液和脑脊液信号，从而可将介于两者之间的东西可视化(即血管壁)。可以使用快速自旋回波读出或利用反转恢复序列来使血液磁化的纵向分量为零来抑制血液信号。脑脊液信号可通过类似的饱和/反演恢复原理或预读脉冲序列来抑制缓慢流动的自旋等色谱信号，从而得到抑制。

血管壁成像可以在顺磁性对比剂注射前后进行。血肿在T1上为高信号，对比剂注射后，血肿外血管壁通常会增强。其他动脉病变（例如血管炎）也可能会有增强（图3）。强化可能反映炎症、血管供应增加或症状性斑块的内皮有通透性，而无强化的厚壁可能是微血管疾病和新病变风险的一般标志。此外，多个血液代谢对比可以提供组织水平补偿机制的综合概况，不同的血管壁对比情况，如增强程度、同心性增厚、质子密度或T2加权对比，可以提供关于疾病状态的不同信息。

图3 磁共振血管壁成像

A血管壁信号对比。

B水痘感染后短暂性脑动脉病变在磁共振血管成像上显示左侧内囊急性梗死，左侧颈内动脉、大脑中动脉和大脑前动脉末端狭窄；增强后血管壁成像(VWI)显示向心壁强化(箭头：右)。

C椎动脉医源性假性动脉瘤。T2加权成像显示慢性丘脑梗死(箭头)。导管血管造影显示管腔不规则。VWI显示室壁增厚和向心性强化(箭头；右图)

D大动脉炎。纳米氧化铁(铁基血管内造影剂)血管造影显示左颈总动脉不对称的小口径(箭头)，继发于血管壁增厚。平扫VWI显示左侧颈总动脉的环壁增厚(箭头)。造影后成像显示左侧颈总动脉血管壁强化(箭头)，表明炎症活动。

烟雾病

烟雾病的发病机制不明，常表现为颈内动脉床突上段、大脑中动脉和大脑前动脉狭窄闭塞，侧支血管发育。烟雾病患者中风的风险很高，且将患者进行分类内科治疗和外科血管重建的最佳策略尚未达成共识。

从神经影像学的角度，侧支循环不足以维持足够的氧气输送的实质存在梗死的风险。从传统角度来说，颅内血管狭窄的程度和侧支循环的存在是中风风险的替代指标。这些大血管改变可用数字减影血管造影术衡量，这是烟雾病分期的金标准。血管造影与结构弥散加权、T2加权和T1加权MRI相辅相成，分别用于判定急性梗死、慢性梗死以及组织结构和萎缩。但是，仍需要记录血液动力学变化并衡量功能和代偿性变化演变的成像技术。

越来越多的儿童使用ASL-MRI测量组织水平的CBF(图1)，可一致地显示大脑中、前动脉区域的低灌注模式，且常伴有后灌注。烟雾病的ASL结果非常复杂，因为血液到达时间很长，根据成像参数的不同，可以表现为没有信号或高信号。当CMRO2的影响可忽略或发生微小变化时，CBF增加，毛细血管和静脉内和周围顺磁性脱氧血红蛋白相对于抗磁性氧合血红蛋白的比例将减少，从而延长周围水T2和T2*，增加MRI信号(即血氧水平依赖[BOLD]效应)。因此，T2*加权序列可用于在影响血液和组织中二氧化碳和pH水平的代谢时进行脑血管反应性绘图：使用药物诱导的碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺)或呼吸刺激(如高碳酸血症)。脑血管反应性可能比基础CBF更能预测预后，因为它表明组织实质对灌注压力变化作出反应的能力。该方法已应用于儿童烟雾病血管病变。

镰状细胞性贫血

镰状细胞性贫血(SCA)是一种容易并发脑血管病、隐性脑梗死和中风的单基因疾病。中风的一个重要机制是血流动力学失衡（血流量和氧供应减少）。经颅多普勒超声常用来评估SCA患儿的血流速度，大脑中动脉和颈内动脉远端血流速度的升高为初始卒中风险提供了指标。然而，经颅多普勒超声不能提供有关CBF的直接信息，不能评估无症状脑梗死，也不能确定梗死复发的风险。

患有SCA的儿童通常会导致CBF缓慢增加，这取决于含氧量和血红蛋白S分数、血管病变程度和脑血管储备的平衡。但这些因素以相反的方式影响着脑血流量，携氧能力降低导致脑血流量增加，脑血管储备降低时脑血流量减少。OEF（消耗的氧气与输送的氧气之比），相对于CBF更具分辨能力:当CBF不足以满足血流动力学需求时，增加OEF的梯度将保持或轻度降低CMRO2水平。

可通过测量大、小静脉内和周围的水弛豫程度来量化血氧饱和度，再利用动脉血氧分压和血细胞比容可以据此估算出CMRO2或OEF。磁共振自旋标记下的T2弛豫测量技术是一种快速、全面定量OEF的方法，可与灌注测量相结合来量化CMRO2。磁共振自旋标记下的T2弛豫测量技术原理是通过比较通过动脉进入大脑的血液与通过静脉离开大脑的血液的氧合水平的差异来量化OEF。使用脉搏血氧饱和度测定法估算动脉血氧饱合度，通过自旋标记原理分离静脉血液信号并将不同有效回波时间的T2加权序列以对静脉血液T2信号进行定量，从而量化静脉血氧含量，然后通过血液T2值，血细胞比容和血液氧合相关的校准模型，将其转化为静脉血氧饱和度。T2弛豫自旋标记成像以可重现的方式快速(约1min)估计全脑OEF，但仅提供全脑OEF的估计。区域OEF估计可以通过评估局部血管外水弛豫来获得，常使用不对称自旋回波序列。这种方法的优点是可以提供血氧合水平和相应的OEF图，但是需要更复杂的信号建模，且须考虑小血管和大血管之间的血细胞比容差异，场敏感性的宏观来源，血管内和血管外效应以及在实施过程中的脑血容量和血管方向。最近的研究表明，在SCA儿童中，非对称自旋回波成像技术（ASE）显示OEF升高与白质病变共存，而成人SCA中，单独使用自旋标记下的T2弛豫测量技术，OEF升高与更严重的临床损伤对应。且输血后OEF和CBF降低的程度可能随着疾病进程有所不同，儿童与成人之间也不同。

神经影像学与卒中康复

儿童中风后预后往往比成年人好。在加拿大儿童卒中登记处的484名缺血性卒中儿童中，出院时30%患儿神经功能正常，剩余70%患儿，36%轻度，24%中度，10%重度。大脑的可塑性有助于儿童中风后机体的恢复，尽管在某些情况下，脑损伤时年龄较小可能导致较差的结果。因此，需要能预测康复或指导靶向治疗的成像协议。

神经兴奋性是由谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)介导的，谷氨酸和γ-氨基丁酸是成人大脑中主要的兴奋性和抑制性神经递质。GABA释放的突触在谷氨酸能突触发育前就形成了，而GABA由于氯离子受体的延迟表达而受到抑制，从而导致氯离子反转电位的负转。在急性缺血性中风期间，细胞外GABA的增加导致紧张性抑制和兴奋性阈值增强。在亚急性期和中风后的早期慢性期，抑制持续存在，细胞不能适应长时程增强和长时程抑制，导致神经可塑性受损和认知重塑不足。据报道，大鼠大脑中动脉闭塞后，亚急性期组织GABA下降近2倍，这一发现部分归因于三羧酸循环的抑制和谷氨酸的升高，这表明卒中后GABA是动态变化的。抑制可以通过辅助调节两个半球的兴奋性来改变：经颅磁刺激或经颅直流刺激显示通过上调受损半球的兴奋性和下调对侧半球的兴奋性来促进运动恢复。研究表明，通过药物抑制或进行有针对性的物理治疗，可以改善中风后的恢复。

尽管目前还不常见，但通过神经影像学对卒中患者进行可塑性诱导治疗十分有效可行。有研究表明，兴奋-抑制机制和血液动力学平衡的变化会引起相似的BOLD反应，但潜在机制不同。另外，多模态成像和波谱提供了更全面的视角，仅评估BOLD信号的研究未能充分表征神经功能。利用1H磁共振波谱和谱编辑技术，多个研究小组测量了局部组织GABA和谷氨酸水平。在最近的一项试验中，17名成年缺血性中风患者在中风后3-12个月期间接受为期2周的强制诱导运动疗法，运动能力改善与GABA水平的变化相关(P<0.01)。尽管还不成熟，但根据梗死区周围组织的功能性特征，如神经化学和血液代谢指标，可对患者进行分类康复治疗。

至于失语(由纤维束连接的远隔损伤部位的神经功能缺陷)，可用定量的扩散张量成像和纤维束成像来评估。从纤维束中分离出来的定量扩散张量成像指标(即分数各向异性和平均扩散系数)可以正确预测运动预后较差的新生儿卒中病例。扩散张量成像指标可作为生物标记物来预测康复治疗后的运动结果的改善情况。更复杂的基于Multishell弥散磁共振成像的采集技术，如NODDI（神经突起方向离散度及密度成像）和SMT（Spherical Mean Technique），可提供比扩散张量成像更具体的白质微结构生物标记指标。

超高场下的神经成像

现使用的磁共振大多数为1.5T-3.0T，然而，美国食品和药物管理局(FDA)最近批准了将7.0T磁共振投入临床使用，这可能为下一个十年提供新的研究方向。信噪比随磁场强度线性增加，因此，理论上，达到3T扫描的相同空间分辨率，7.0T用不到一半的时间即可完成。这对解剖结构较小且时间依从性有问题的未用镇静剂的儿科病例很有帮助。且7T还有额外优点，在3T磁共振中化学交换饱和转移、BOLD和ASL等方法存在的问题，如化学位移离散度的增加，血管内相对于血管外的液体T2*信号降低，血液T1值延长，在7T中会得到改善（图4）。在实践中，优点也包括高空间分辨率，精确定位BOLD中功能区域，允许ASL更长的标记延迟时间。但7.0T的也存在很多技术难题，包括所需的发射场不能保证在目前安全范围内获得，主磁场和发射场的不均匀性，植入物发热问题，有限的线圈覆盖范围问题以及7.0T系统的可访问性有限。7.0T磁共振成像临床相关应用的综述。（doi: 10.1016/j.ejrad.2011.07.007）

图4高场解剖像和血流动力学成像。

A 7.0T血管壁成像显示颅内血管壁节段(白色箭头)和基底动脉病变(黑色箭头)。

B同一志愿者在3.0T(1mm)和7.0T(0.7 mm)条件下，常规扫描时间为5min，进行T1WI扫描。

C 7.0T，不同的标记后延迟时间的ASL图像，展现了长到达时间(3000-4000ms)定量脑血流量的潜力，这在中风中比较常见。图来自一名成年人。

结论

神经影像学开始被用来评估复杂代谢情况和血流动力学特征，这些特征与脑血管疾病有关：(1)预测新发或复发的中风；(2)评估急性中风组织特性；(3)表征恢复潜力。未来十年，非侵入性神经成像的进步对于评估组织健康将提供更完整的视角，在外源性造影剂有害或禁忌的儿科群体中尤其重要，但同时应进行长期随访，以评估机体对治疗的反应和恢复潜力。

原文：Neuroimaging Advances in Pediatric Stroke