背景与目的：
目前研究中，尚不能明确哪些因素决定了缺血性中风后认知能力恢复的潜力。脑网络的枢纽区域，也就是所谓的核心，受梗死影响的程度可能是一个关键因素。据此，研究者开发了一个损伤影响评分（lesion impact score），通过整合梗死面积信息和健康脑网络拓扑结构来评估脑网络中枢的损伤情况。并验证损伤影响评分是否能反映患者脑网络结构紊乱情况，并评估它能否预测认知功能恢复。
方法:
纳入75例无卒中前认知障碍征象的缺血性脑卒中患者，且在住院期间均有认知障碍的征象。卒中后5周(±1周)进行头部磁共振成像及神经心理学检查。1年后重复进行神经心理测试，评估认知恢复情况。利用DWI数据重建脑网络结构，由90个灰质区域(即网络节点)组成。从44名认知健康的成年人的脑网络数据中得到一个标准大脑网络图，计算每个节点的中心得分。对于每位患者，研究者通过将受梗塞区域影响的节点体积百分比与相应结点的中心评分（hub-score）相乘，得出损伤影响评分。以患者最大受损区域的损伤影响评分作为预后预测指标。
结果：
患者的病灶冲击评分越高，表明更大梗死灶影响了中心评分更大的节点，这与整体脑网络效率较低有关(β=−0.528(0.776−−0.277);P<0.001)，与年龄、脑容量、梗死体积和白质高信号强度程度无关。然而，较低的损伤影响评分是卒中后1年认知恢复的独立预测因子(优势比0.434[0.193 0.978];P=0.044)。
结论:
本文引入一个结合梗死面积和大脑网络拓扑结构信息的损伤影响评分来预测卒中后的认知功能的长期恢复情况，该评分在临床中也有使用价值。
前言：
急性缺血性中风后，高达75%的患者患有认知障碍，约有一半的人认知能力可得到恢复。然而，目前还不清楚哪些患者会康复，以及中风究竟如何影响认知功能。缺血性脑卒中的发生部位可能是导致认知障碍的一个重要因素。在“枢纽”位置上的小病灶中风也会对认知功能产生严重的影响，这也是某些大脑区域被认为具有枢纽意义的原因之一，它们与其他区域高度相连，当其受损时，会导致所谓的“断开综合症”(例如，角回梗死导致的Gerstmann综合征)。
通过功能磁共振成像(fMRI)和弥散加权成像(DWI)可以评估脑区功能或结构连接。这些大脑网络的性质可以用图论来描述。利用图论，可以将脑网络描述为由边(即白质束)连接节点(即脑区)的组合，可以计算出脑网络的组织属性（如全局效率，是衡量全球网络集成的一个指标）。某些大脑区域由于其中心位置和与其他区域(也称为网络中枢)的连通性，对脑网络内信息的整合至关重要。早期的研究表明，在这些中心区域模拟目标病灶比在网络中随机模拟病灶更能降低脑网络的全局效率。这些理论构建已经在脑卒中患者的功能磁共振成像中得到证实，脑网络中枢的病变与功能连接的广泛破坏（甚至在对侧半球）与脑网络全局效率下降有关。
几项针对脑卒中患者的研究表明，缺血性脑卒中后仅有少量功能网络紊乱的患者有更高的认知恢复机会。功能网络紊乱与认知恢复之间的联系在很大程度上是由梗死灶在脑网络中的位置决定的，即梗死灶是否影响网络中枢。
因此，假设缺血性中风对网络中枢的影响程度决定了中风后认知恢复的潜力。为验证这个假设，研究者用一个标准的脑网络拓扑图将每个病人的分割梗死区覆盖，通过损伤影响评分来总结网络节点枢纽缺血性损伤的程度，从而:
（1）评估损伤影响评分是否与脑网络整体效率较低有关
（2）评估损伤影响评分是否可以预测中风后5周的认知障碍情况，以及中风后1年的认知恢复情况。
方法：
入组标准
纳入2016年7月至2017年5月间荷兰蒂尔堡的伊丽莎白·特韦斯特登医院，正在纵向、前瞻性、脑卒中后认知恢复的预测(PROCRAS)研究的患者。
PROCRAS研究包括年龄在50岁及以上的患者，临床诊断为急性缺血性中风，住院期间有认知功能障碍，蒙特利尔的认知得分＜26分。
PROCRAS的排除标准：中风前有认知障碍（老年人认知衰退调查问卷≥3.6）、中风发作前在日常生活活动中依赖别人、预期寿命的< 1年、严重中风预计需要长期护理设施、无法参加神经心理学评估（例如：由于严重的失语症或不配合），并且有脑部MRI的禁忌症。
卒中后5周(±1周)，患者接受详细的神经心理评估和脑MRI检查，包括DWI序列。卒中后1年重复进行神经心理学评估。
110例符合本研究条件，在卒中后5周进行完整的神经心理学和MRI评估。其中35例患者因MRI未见梗死灶(n=24)，或梗死灶仅位于幕下区域或单纯累及脑白质、不累及任何预定的网络节点(n=11)而被排除在本分析之外。余下75例患者均有卒中后5周的认知资料，70例患者1年后认知状况资料(5例患者因撤销同意n=3和死亡n=2而未重新评估)。因此75例患者中有5例因DWI数据不完整或图像质量较差被排除在网络分析之外。
磁共振扫描参数
扫描采用Philips Intera 3T扫描仪，在卒中后5周对患者进行标准化扫描。
DWI序列参数：TR=7891ms，TE=87ms，体素2.00×2.00×2.00 mm3，50个梯度方向（b=1500s/mm2）和7个b=0s/mm2方向，层数为70层
使用44名认知健康的成年人DWI数据来构建标准网络拓扑图（请参阅“标准网络拓扑图”部分）。参数：TR=66381ms，TE=73ms，体素1.72×1.72×2.50 mm3，翻转角90°，连续扫描48层， 45个梯度方向（b=1200s/mm2 ）和1个 b=0s/mm2方向（3次激励）。
梗死灶分割
梗死体积和梗死部位的测定采用如下方法。
（1）首先，由一名训练有素的专业人员在T2-flair图像上手工分割与临床症状相对应的梗死灶，然后由第二名专业人员使用MeVisLab(MeVis Medical Solutions AG, Bremen, Germany)软件进行复查。两名评分者都对神经心理学数据不知情，但在住院期间可以获得临床数据。其他序列用于支持其他病变识别，符合国际神经影像学血管报告标准。
（2）使用内部开发的图像配准软件(RegLSM：http://www.metavcimap.org将梗死段转化为T1 1mm MNI-152(蒙特利尔神经研究所)脑模板，配准使用elastix工具箱，配准过程包括线性配准和非线性配准。作为中间步骤，配准针对特定年龄的大脑模板，这在27名老年受试者中提供更准确的配准。将原发病灶的坐标图直接配准到MNI-152空间，以防止中间插值，提高配准精度。所有结果的视觉质量检查均由一名评审人员(Dr Weaver)进行，必要时进行手动调整。结果图被用来计算总梗死灶体积大小。由于梗死体积是在标准空间中计算的，所有体积均按脑大小和形状的差异进行了归一化。此外，在病灶图上叠加自动解剖标记图谱（AAL），来确定90个皮质和皮质下灰质区域(即网络节点)内的梗死体积。（如图）
图1：用于获取损伤影响评分的流程图。
损伤影响评分定义为梗死灶体积占节点体积的百分比(左)与相应节点中心评分(中)的乘积。
左:通过在病灶图上叠加自动解剖标记图谱(AAL)，获得受梗死影响的节点体积百分比。结节被描绘成球形，表示90个皮层和皮层下脑区。
中:通过对从44名认知健康成年人的全脑束线图数据中获得的大脑网络进行平均，得到一个标准的脑网络拓扑图。此标准拓扑映射用于计算每个节点的中心得分。在图中，节点的大小根据中心得分进行缩放。并且不是所有的边都是清晰可见的。
右:计算网络中每对节点之间的最短路径。中心得分高的节点(即中间性中心性)是涉及大量最短路径的节点。在本例中，中心节点被可视化为红色的大圆圈。
网络构建和图论分析
利用Explore DTI对DWI数据进行处理和可视化。
(1)进行信号漂移和Gibbs环状伪影校正。
(2)在校正受试者运动、涡流和回波平面成像失真的同时，将图像调整大小到T1体积(2 mm3)。采用L-max（轴向径向距离最大值）为6，角度阈值为30度，步长为2 mm的反滤波方法进行全脑确定性纤维示踪。采用分数各向异性阈值>0.2来限制部分体积效应。对于每个参与者，通过将自动解剖标记图集向患者空间进行仿射配准，将全脑纤维束成像图分成90个皮质和皮质下区域（即网络节点）。如果纤维束中存在两个端点，则认为两个节点是连接的。通过将每个连接乘以该连接的各向异性平均分数，得到每个参与者的加权连接矩阵。为了解决患者之间网络密度的差异，使用内部开发的算法对网络设置阈值，直到所有网络的固定密度为15％，同时保留参与网络的节点数。保持网络密度不变可以确保全脑网络效率的潜在差异不是由于网络连接数量的差异造成的，而网络连接数量的差异是由梗死体积大小等因素造成的。使用MATLAB版本9.1中的采用BCT工具箱，计算每个分数各向同性加权连接矩阵的全脑网络效率和中介核心性（betweenness centrality）。
标准脑网络拓扑映射
为了对脑网络核心节点进行定位，研究者基于44名认知健康成人(平均年龄72±4.6岁，27名男性)的DWI数据构建了一个标准的网络拓扑图。参与者没有中风致残史，也没有其他已知的影响认知功能的精神或神经疾病史，精神状态测试得分为27分或更高。为了确定一个网络节点是否是核心节点，研究者量化了认知健康样本中每个节点的中介核心性 (图1，中间)。具有较高中介核心性的节点通常被认为是网络核心节点。较高的中介核心性表明该节点参与了大量的最短路径(图1，右)，这意味着网络中大部分的信息流将通过该节点。这里，研究者将中介核心性称为中心得分（hub-score）。
损伤影响评分
为了评估梗死灶对大脑网络的潜在影响，研究者计算了每个节点的损伤影响评分。损伤影响评分定义为：
(1)受梗死灶影响的节点体积百分比与
(2)中心得分(图1)的乘积，因此，较高的损伤影响评分表明梗死对中心得分较高的节点影响较大。损伤影响评分低表示梗塞分数很小，或影响中心得分低的节点的梗塞(中心得分范围从0到340.7)。在进一步的分析中，使用每个患者网络的最高损伤影响评分。图2显示了当前患者样本中，高中心得分的节点受梗死影响的频率。
图 2.大脑的轴(左)侧(右)视图。节点被描绘成球形，表示90个皮层和皮层下脑区。节点的颜色表示75例缺血性脑卒中患者中每个节点受病灶影响的频率，并纳入损伤影响评分。节点的大小根据中心得分进行缩放。每个节点的中心评分是从认知健康的成年人样本中获得的，因此与患者数据无关。中心得分最高的节点包括左侧楔前叶、右侧顶叶上皮层和右侧额叶上皮层。
其他成像信息
根据Fazekas量表对液体衰减反转恢复序列的脑白质高信号的严重程度进行了评估。利用MATLAB中的SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)对T1加权解剖像处理获得全脑容量。使用CAT12工具箱(http://www.neuro.uni-jena.de/cat/)分别提取灰质、白质和脑脊液的容量数据。颅内总容量定义为灰质、白质、脑脊液体积之和。然后将脑容量除以颅内总容量，将其归一化。
神经心理学评估
卒中后5周和1年分别进行神经心理学评估。被评估的认知领域包括注意力和处理速度、记忆和学习，以及额叶执行功能。认知领域和相关的测试的数据在在线数据补充表I中给出。
根据现有的标准数据，每个测试的原始分数被转换成按年龄、性别和教育水平进行校正的标准化分数。领域得分是通过计算该领域中每个测试的标准化得分的平均值来计算的。卒中后血管性认知障碍(VCD)根据VASCOG标准(国际血管性行为与认知障碍学会)定义为: 即1个以上认知领域损伤且有领域临界的损伤（常模均值的1个标准差以上）。VCD进一步细分为轻度认知功能障碍(即≥1个认知领域损伤且≥1 SD，但低于<2 SDs)和重度VCD(即≥1个认知领域损伤且≥2 SDs)。认知功能恢复被定义为从5周的轻度VCD到1年的无VCD，或从5周的重度VCD到1年的轻度或无VCD。其他患者(即那些认知能力保持稳定的患者和那些随着时间的推移而出现认知能力退化的患者)都被定义为没有认知能力恢复。
统计
使用IBM SPSS 24进行统计。由于损伤影响评分呈右偏态分布，故采用对数变换得到正态分布，且与数据拟合较好。
首先，为验证损伤影响评分与大脑网络全局效率是否存在相关性，以损伤影响评分为自变量，以脑全局效率为因变量，进行单变量回归分析。
接下来，研究者评估了损伤影响评分与认知结果之间的关系。以损伤影响评分为自变量，卒中后5周是否存在VCD为因变量进行logistic回归分析。再以1年后认知恢复为因变量重复相同的logistic回归分析。
年龄、性别、白质异常信号程度、梗死体积和脑体积为协变量。首先，进行单变量分析，然后，将所有可能的混杂因子与P<0.1进行多元回归分析。
结果：
在所有75名住院期间蒙特利尔认知评估<26的患者中，有60名（80％）在中风后五周确定有VCD并进行了磁共振扫描，并包括在横向分析中，请参阅患者特征表。在70名(93%)1年后接受认知评估的患者中，55名(79%)在中风5周后出现VCD且可能有认知恢复情况。55例患者中有22例(40%)出现认知功能恢复，其余33例患者中，32例(58%)病情稳定，1例(2%)出现认知功能减退。分布情况见 “在线数据补充”摘要图I。
数据表示为平均值(SD)、中值(四分位数范围)或百分位数(%)。
教育程度采用Verhage编码系统(1-7)进行编码；WMH严重程度根据Fazekas评分进行编码。
NIHSS表示美国国立卫生研究院卒中量表;
VCD: 血管认知障碍;
WMH：白质高信号。
损伤影响评分和网络全局效率
对数变换后，损伤影响评分范围为-2 ~ 2。因此，对数转换后损伤影响评分增加1就相当于梗死对大脑网络的影响增加10倍。如图3所示,高的损伤影响分数对应着大脑网络全局效率低的病人(CI：95%，标化β=−0.435[−0.655 −0.216], P< 0.001)。
年龄(β=−0.358[-0.583−0.132]),白质高信号程度(β=−0.420[-0.647−0.193]),标化梗塞体积(β=−0.211[−0.449 0.027]),和归一化脑容量(β= 0.432[0.213 -0.652]，p ＜0.08)都与大脑网络全局效率有关，但性别与其无关。在多变量回归模型中,包括了所有可能的混杂因素，损伤影响分数可作为大脑网络全局效率的一个重要预测(β=−0.528[−0.776 −0.277],P＜0.001)。
图3. 散点图显示脑卒中患者损伤影响评分与大脑网络整体效率的关系。损伤影响评分反映了脑梗死对脑网络的影响程度，评分越高，说明大的梗死灶在重要节点上影响越大。对损伤影响评分进行对数变换，获得较好的模型拟合。对数转换后范围为-2~2，意味着转换后的分数每增加1，梗塞对脑网络的影响就会增加10倍。
损伤影响评分和认知
损伤影响评分与卒中后5周出现VCD(卒中后血管性认知障碍)无显著相关性(优势比1.83;95%CI[0.910 3.70], P =0.090)。此外，所有的混杂因素(如年龄、性别、白质高信号程度和脑容量)都不能预测VCD的存在(P>0.4)。损伤影响评分越低，1年后认知恢复的机会越高(odds ratio=0.282 [0.102 0.778]，P=0.014，图4)。在单因素分析中，年龄、性别、白质高信号程度和梗死体积均不是认知恢复的显著预测因子(P>0.2)。只有脑容量与认知恢复呈正相关，因此加入多元回归模型(odds ratio=1.86[1.01-3.43]， P=0.048)。在多变量回归模型中，损伤影响评分仍是认知恢复的显著预测因子(优势比=0.434 [0.193-0.978]，P=0.044)，而脑容量对模型的影响不显著。
图4. 认知恢复的Logistic回归曲线表明，随着损伤影响评分的增加，认知恢复的可能性降低。损伤影响评分进行对数转换后以获得更好的模型拟合。对数转换后的得分范围为-2~2，这意味着转换后的分数每增加1，梗塞对脑网络的影响就会增加10倍。
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讨论：
在这项研究中，作者创建了损伤影响评分，该评分估算了缺血性中风对大脑枢纽网络位置的损害程度的关系。有以下发现：
1、较高的损伤影响评分确实是较低大脑网络全局效率的预测指标，且较低的损伤影响评分可以预测卒中后1年的认知功能恢复情况。
2、这些与白质高信号程度和总梗死体积无关。
3、损伤影响评分不是卒中后5周VCD(卒中后血管性认知障碍)是否发生的预测指标。
该研究在现有发现的基础上中增加了2个重要的新发现：
第一，在易于获得的结构MRI序列上实施损伤影响评分以评估中风患者的脑网络损害情况的可行性，无需要求高分辨率DWI数据；
第二，损伤影响评分与长期临床进展间存在相关性。这一结果与一项研究一致，该研究表明，脑网络核心区域的模拟损伤可导致大脑网络全局效率的显著降低，该研究支持网络核心枢纽的概念。此外，作者的结果与先前的研究结果相吻合，该研究表明中风患者的脑核心网络受损与结构和功能网络属性的改变有关。尽管在预期的方向上存在趋势，但损伤影响得分与认知之间没有明显的横向关联。纳入研究的患者均在住院期间存在认知障碍的证据，这一事实减小了无VCD(卒中后血管性认知障碍)和VCD组之间的差异。
展望：本研究对梗死灶进行手工分割，计算损伤影响评分，耗时较长，在临床实践中实施难度较大。当自动分割的病变可用在日常实践中,病变影响分数的计算将会更加容易实现。
本研究采用了相对较小的缺血性脑卒中患者样本，未来的研究应该关注在更大的卒中群体中影响评分的可重复性和有效性。
总之，本研究引入了一个结合脑梗病变大小和网络拓扑结构信息的损伤影响评分来预测卒中后的认知功能的恢复情况。评分根据患者的标准结构MRI扫描结果来计算，适用于临床。未来的研究可在更大的独立群体中验证损伤影响评分的作用。
原文：
Extent to Which Network Hubs Are Affected by Ischemic Stroke Predicts Cognitive Recovery
HP Aben, GJ Biessels, NA Weaver, JM Spikman… - Stroke, 2019 - Am Heart Assoc
