轻度认知障碍（MCI）与阿尔兹海默症（AD）的临床发展有关，但不是所有的MCI患者都会转变成AD。因此，区分哪些MCI是发展性的（pMCI），而哪些又是稳定性的（sMCI）就很重要了，如有助于及时的给予抗病药。Christian，MusaeusMalene和Peter在Journal of Alzheimer's Disease上发文，当前研究旨在探究是否可以通过EEG的Coherence与iCoherence的定量分析区分pMCI和sMCI。
方法：对17名AD，27名MCI和38名老年健康对照组（HC）进行了三年追踪并在第二年确定其病情发展走向。记录基线EEGs、计算Coherence与iCoherence。
结果：pMCI与sMCI在总Coherence上的最大差异出现在θ和δ波段。Coherence与iCoherence的显著性差异出现在低频波段，包括颞-额功能连接的Coherence和顶-额功能连接的iCoherence。而且，θ频段的Coherence与Addenbrooke认知测验（ACE）得分呈显著负相关（p=0.0378; rho=﹣.2388）。
结论：这些结果表明低频脑电的Coherence与iCoherence可用于判定哪种MCI病人会发展成AD，并与ACE得分相关。先前已经发现低频Coherence与海马萎缩和胆碱能系统的退化有关，因此其可能作为AD病理学的早期指标。
方法
被试：
认知评估与诊断为MCI（轻度认知障碍）或轻度AD（阿尔兹海默症）且MMSE（Mini-MentalState Examination）得分大于等于22的患者。健康控制组（HC）在线招募，年龄（50-90），MMSE得分≥26, ACE得分≥85。剔除视听障碍，记忆等认知障碍，精神疾病，抑郁等症状的被试。病人被试也完成了 Digit SymbolSubstitution Test (DSST)，Clinical Dementia Rating(CDR)，Neuropsychiatric Inventory (NPI)，MajorDepression Inventory (MDI)和 Activities of DailyLiving Inventory (ADCS-ADL)量表测试。并对被试的身体和神经方面进行全面检查并让有经验的神经放射医师对被试进行CT和MRI。发现大部分人都具有腰椎穿刺，随后对AD患者的CSF（cerebrospinalfluid）生物标记（amyloid-p42, total tau, andphosphorylated tau, and routine parameter analysis）进行了检测。MCI患者满足Winblad consensus诊断标准，AD患者满足NIA-AA诊断标准。
图1 研究流程
研究设计：
招募在六个月内被诊断出MCI或轻度AD的患者。随后，每年进行随访，并进行系列认知测试，包括MMSE和ACE，以及NPI、MDI、ADCS-ADL和CDR量表。根据临床进展是否符合NIA-AA标准来判断患者是否从MCI发展为AD。如果随着病情发展被诊断为其他疾病(例如路易体痴呆)，则被排除在pMCI和sMCI的比较之外。研究流程见图1.
在研究期间，进行测试的主要研究人员对脑电图、影像学和脑脊液分析的结果盲视处理，因此他们对潜在的AD病理学的表现也是盲视化的。
EEG收集与分析
EEG收集采用NicoletOne EEG Systems(Natus 尼高力)，19个电极根据国际10-20系统放置，采样频率500或1000Hz。EEG数据记录在交替闭眼和睁眼的时期（3分钟更换一次）。记录EEG数据的神经生理学助理在被者闭上和睁开眼睛时在脑电图上打mark。当前研究中，使用闭眼段数据进行分析。记录完成后，文件作为原始数据导出，不做任何过滤。
腰椎穿刺患者的CSF取自L3/L4 or L4/L5椎骨间，并收集在聚丙烯试管里。CSF分析包括常规参数（白细胞数量、红细胞、总蛋白、葡萄糖、白蛋白、IgG指数和寡克隆带）以及关键的AD生物标记Aβ42，T-tau和P-tau。所有的AD生物标记分析都在同一个实验室完成。
EEG数据预处理
使用MATLAB (Math-works,v2016a)对数据进行分析。只有闭眼阶段的数据拿来分段，这些数据要么以mark出现开始记录，如果mark没有出现则选取记录开始的前十分钟。在MATLAB中使用pop-firws函数进行1-70Hz的带通滤波，Kaiser窗口β参数最大带通ripple值为0.001。此外，在45-55Hz内对数据进行凹陷滤波。之后，将数据降采样到200Hz。然后，以1s为长度对数据进行分段，并剔除噪音和伪迹过多的epoch。采用球形插值法，对噪音、漂移或连接不良过多的通道进行替换。如果超过三个以上的通道有过多的伪迹则剔除数据。然后，以平均值做重参考，用扩展的infomax算法对每个文件进行独立成分分析(ICA)，并手动去除包含眨眼、眼动或特定的线性噪音伪迹。最后再对上面处理过的数据进行检查，检查者和数据处理者为不同的人。因为伪迹过多，剔除了2个AD患者，两个MCI患者，和一个HC数据。在pMCI和sMCI的对比中，剔除了一个数据，因为其随后被临床诊断为血管性痴呆。
Coherence（相干）计算
Coherence是电极交叉频谱（cross-spectrumof the electrodes）的平方除以各个电极功率的乘积。这种计算Coherence的方法是对从0到1的两个信号之间的相位关系的一致性的量度。iCoh（The imaginary part ofcoherency）的计算是取电极交叉频谱的虚部除以各个电极功率成绩的平方根。因为只对大小感兴趣，所以取绝对值。分别计算每个epoch的Coherence和iCoherence并计算平均值。对于以下每个频段：δ(1-3.99Hz)、θ(4-7.99Hz)、α(8-12.99Hz)和β(13-29.99Hz)，在每对电极之间进行以上操作。总Coherence和iCoherence值在所有电极间进行平均，并对每个频带分别进行计算。
统计分析
AD，MCI和HC的统计学数据，epoch数量和认知量表得分进行单因素方差分析。pMCI和sMCI的基线认知得分进行独立样本t检验。对Coherence和iCoh，进行了对数转换，因为这两个数据不是常规分布。为在三组之间进行比较，以年龄、性别、教育程度和当前用药作为协变量进行重复测量方差分析，如果在矫正后显著的话，会在每个频段上分别进行多重比较，即在三组之间进行两两的t检验。对pMCI与sMCI的比较同样采用协方差分析，协变量同上。分组依据是根据第二年追踪时的临床诊断。由于研究的探索性，没有对pMCI和sMCI之间的多重比较进行校正。总体Coherence和 iCoh值在三组间的比较也采用协方差分析，pMCI与sMCI的比较采用t检验。
相关
计算CSF的生物标记(Aβ42，T-tau，P-tau)，MMSE和ACE与总体Coherence在每个波段下的斯皮尔曼等级相关。如果得不到Aβ42和T-tau的值，是因为值太高而不能用标准的技术测量到，这样的数据会被剔除分析。相关显著性低于0.05。
结果
人口学数据，认知测量与EEG长度
Supplementary Table 17: 该表显示的为被试认知评分、退出的被试数量、以及进行随访的MCI被试的数量。随着时间的推移，所有的认知成绩都进行了单因素方差分析。*表示显著p值(<0.05)。
长度1秒的epoch的数量在三组之间差异不显著AD (mean=147.13), MCI (mean=153.56 ), HC (mean=177.46)，p=0.078, F=2.643；在pMCI(mean=156)与sMCI(mean=149)之间差异也不显著(P=0.713, t=0.372)。
AD、MCI与健康老年组的Coherence 和iCoh比较
Coherence与总体Coherence如图1和5A，θ波段中的显著性差异主要表现在MCI与HC和AD的比较中。AD患者θ波段Coherence的增加比MCI患者更少，而且主要涉及的连接在中央电极、额叶电极和颞电极间(即F3-F7、C4-Fp2和T4-F4)。在α波段，无论是AD患者和HC之间，还是MCI患者和HC之间对比，额叶电极间尤其是涉及FP1和FP2的变化明显减少。在β波段，MCI和HC之间对比时，颞叶-颞叶，颞叶-额叶的Coherence增加，而额叶-额叶和额叶-枕叶的Coherence降低。此外，AD患者和HC组与MCI患者相比在β波段的显著变化更少。在δ波段，出现了非常复杂的结果，Coherence既有增加也有降低。AD和MCI与HC相比，其总体Coherence在α波段整体降低，但没有达到显著性差异。但在θ波段，MCI的总体Coherence显著低于HC(p<0.000)。
Fig. 1. AD、MCI与HC三组之间在所有频段的Coherence对比。红色表示Coherence的增加，蓝色表示下降。线越粗表示t值越大（从-5.17到6.58）
Fig. 5A. AD、MCI与HC三组之间总体Coherence的对比
iCoh如图2和5B，最显著的发现在于δ波段的降低，尤其是颞叶、中央区和额叶的电极。相对于AD患者来说，MCI患者的降低更多。在θ波段，AD和MCI患者后部电极的Coherence都会增加，包括顶叶、颞叶(T5和T6)和枕叶电极。在α波段，AD和MCI患者额叶电极间的iCoh都有所增加。在总iCoh中，AD、MCI和HC之间无显着性差异。
Fig.2. AD、MCI与HC三组之间在所有频段的iCoh对比。红色表示Coherence的增加，蓝色表示下降。线越粗表示t值越大（从-6.78到5.91）
Fig. 5B. AD、MCI与HC三组之间总体iCoh的对比
pMCI与sMCI之间的Coherence差异
pMCI与sMCI的显著性差异主要表现在δ波段，右颞叶和额叶电极之间(T6-F7，T6-F3，T4-F7和T4-F8) Coherence显著增加（图3）。而β和α波段只有细微的变化。对iCoh最主要的变化表现在δ波段，额叶-额叶、颞叶-额叶以及顶叶-额叶连接的iCoh降低（图4）
Fig.3. pMCI与sMCI之间在所有波段的iCoh对比。红色表示pMCI相对于sMCI的Coherence增加，蓝色表示pMCId相对于sMCI的Coherence下降。线越粗表示t值越大（从-9.38到13.28）
Fig.4. pMCI与sMCI之间在所有波段的iCoh对比。红色表示pMCI相对于sMCI的Coherence增加，蓝色表示pMCId相对于sMCI的Coherence下降。线越粗表示t值越大（从-21.59到10.39）
对总体的Coherence来说，pMCI相对于sMCI在δ和θ波段都有所增加但未达到显著，分别为p=0.1678和p=0.0617（图6A）。但δ波的iCoh在两组之间差异显著(p= 0.0182, t-stat: –2.551)（图6B）。
Fig. 6A. pMCI与sMCI之间总体Coherence的对比
Fig. 6B. pMCI与sMCI之间总体iCoh的对比
相关
ACE得分与总Coherence在θ波存在显著负相关(p= 0.038; rho =–0.239)；在β波存在显著正相关(p= 0.013; rho =–0.283)。MMSE得分与β波总Coherence存在显著正相关(p= 0.027; rho =0.252)。CSF生物指标与总Coherence不存在显著性相关。（Supplementary Figure 2）
SupplementaryFigure 2.A) ACE and total theta coherence, B) ACE and total beta coherence, and C) MMSEand total beta coherence.
讨论与结论
本研究发现，两年内会发展为AD的MCI患者低频Coherence增加、δ波iCoh降低。低频Coherence的增加可能是由于海马萎缩的增加，甚至可能是由于皮质下胆碱能结构的退化。研究也发现AD和MCI的α总功率几乎是相同的，这可能是由于AD患者服用胆碱酯酶抑制药后α波的Coherence增加所致。此外，结果也发现iCoh可能区分AD和HC。最后，总体θ和总体βCoherence与ACE认知测试的总分相关，这可能表明低频Coherence参与了MCI到AD的进展。总之，这些发现表明低频Coherence和iCoh可被用于区分pMCI和sMCI。
原文：
Musaeus, C. S., Nielsen, M. S., & Høgh,P. (2019). Altered Low-Frequency EEG Connectivity in Mild Cognitive Impairmentas a Sign of Clinical Progression. Journalof Alzheimer's Disease, (Preprint), 1-14.
