赛尔，你好。
每年的六月，我们都难以忘怀，因为这里有我们深深的记忆。这一月，风吹麦浪，夏季芒种。这一月，鱼跃龙门，高考必中。窗外格外安静，仿佛连花开之声都小心翼翼地有意低音。
作家路遥说：人生之路，曲折漫长，但关键处就那么几步。
在第四封信里，刚好也想和你谈谈单细胞测序的大问题、大方向、大背景。正所谓“知其史方能激其志”。2017年以来，仿佛一切生物皆可做单细胞测序，去刻画细胞图谱，去发现细胞类型，去寻找调控关系，去寻找跨物种的细胞类型保守性。
当我们老了，回首这段单细胞测序被广泛用于所有细胞、所有组织、所有生物的时光，将会有怎么样的历史感觉，是拿着锤子看什么都是钉子冒进，还是产生数据而缺少解读的局促？
当我们在单细胞数据的海洋里遨游，偶尔抬头看看海面的辽阔星空，我想一定会有惠风和畅，神清气爽的新感受。做单细胞测序的老黄牛，既要低头拉车，也要抬头看路。笔画至此，不禁想起臧克家的
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块块荒田水和泥，深翻细作走东西。
老牛亦解韶光贵，不待扬鞭自奋蹄。
我们知道，细胞生物学得益于显微镜技术的发明发展，发轫于斯莱登和施旺提出的细胞学说，它的基本内容是
1.细胞是一个有机体，一切动植物都是由细胞发育而来，并由细胞和细胞产物所构成。 2.所有细胞在结构和组成上基本相似； 3.新细胞是由老细胞分裂产生的； 4.生物的疾病是因为其细胞机能失常。 5.细胞是生物体结构和功能的基本单位。 6.生物体是通过细胞的活动来反映其功能的。 7.细胞是一个相对独立的单位，既有它自己的生命，又对与其他细胞共同组成的整体生命起作用。
细胞学说的建立，显微镜的发明功不可没，自那以后，细胞生物学的主要进展常常是引进新技术的结果。有三门主要的技术让细胞生物学日益繁荣直至今日。
- 细胞成像为基础的 细胞学(cytology) ，细胞生物学的发源地、母亲河，自今在细胞生物学的展会上还能看到大量以成像、原位、染色技术为主的供应商。
- 以有机化学为基础的**生物化学(biochemistry)**，核酸、蛋白、糖类、脂类等生物大分子在细胞间和细胞内的结构与功能研究曾是20世纪细胞生物学研究的重点，集大成着如各种生物通路数据库(KEGG/GO)的建立。我们熟悉地看到定量细胞分子信息的抗体和流式、质谱技术。
- 以基因组学为基础的**遗传学(genetics)**，从孟德尔种下第一颗豌豆算起，经历中心法则，到现代的单细胞多组学。
细胞学、生物化学、遗传学在细胞生物学的历史上次第花开，虽然在不同时代背景下研究各有侧重，但是他们之间并不是彼此割裂的，而是相辅相成，直到今天仍然是拧成一股绳，成为细胞生物学工具箱里，最为宝贵的研究利器。
在这个框架下，单细胞测序在细胞生物学中的历史位置，就显得格外明朗了：它属于遗传学这个大范畴之内的。这我们就不难理解，或强行理解：为什么单细胞测序技术最初的应用领域是生殖发育；也不难理解，为什么单细胞测序以转录组为主；也不难理解，单细胞测序为什么和细胞成像、生物化学的结合如此地紧密了。
细胞是生物体结构和功能的基本单位，多细胞生物中不同类型的细胞含有相同的DNA。基于此，我们可以回答到底什么才是一个细胞类型(cell type)? 答案是：一个稳定的转录调控网络，一个表观遗传表现稳定的细胞簇。
1673的某一天，列文虎克将观察记录材料整理成《列文虎克用自制的显微镜观察皮肤、肉类以及蜜蜂和其他虫类的若干记录》，寄给英国皇家学会。这一场景，就像在某个侧面就像单细胞测序得到待发表的细胞图谱。
当我们把手中的单细胞数据放在细胞生物学的历史长河中，它就不再是简单的稀疏矩阵，我们所写的每一行处理数据的代码，也添加上历史的温度。在这封信的最后，我想引用《高观点下的初等数学》中一句话，与君共勉：
“保持一流大师的遗风：回到固有的生动活泼的思考，回到自然！”
你的运来 20240608 于南京
