摘要：积极的心理健康是身体健康和幸福的重要组成部分。然而，这方面的研究相对被忽视。本研究使用纵向数据集来调查怀孕期间母亲积极情绪对7.5岁儿童大脑结构和功能的影响（n=381）。通过对26-28周问卷进行验证性因素分析，制定了积极的孕产妇心理健康衡量标准，包括怀孕期间的积极情绪和情绪健康。研究发现，怀孕期间心理健康状况较好的母亲所生的女孩，其双侧海马体更大。此外，心理健康状况良好的母亲的孩子表现出多个网络功能连接的改变，包括默认模式、显着性、执行控制、杏仁核和丘脑-海马网络。这些发现将孕产妇心理健康的研究扩展到孕产妇精神病理学之外，表明在怀孕期间促进积极的孕产妇心理健康作为后代大脑发育的潜在保护因素的重要性。
1. 引言
孕期母亲的心理健康问题,如心理压力、抑郁症状和焦虑，对儿童大脑发育产生显着而持久的影响。怀孕期间母亲的抑郁和/或焦虑症状与儿童早期的海马生长和前额叶和内侧颞叶皮质的灰质密度减少有关。此外，产前母亲症状与皮质边缘回路的形态和功能组织的改变有关，皮质边缘回路在调节情绪状态和压力方面发挥着作用。
重要的是，产前母亲心理健康与后代神经发育之间的关联遍及整个人群，并且并非只有患有临床水平情绪障碍的母亲的后代。这些发现强调了解决孕期母亲,心理健康问题的重要性,这是儿童大脑发育的关键决定因素。
怀孕期间母亲的心理健康并不仅仅由没有生病来定义。它包含积极情緒作为整体幸福的重要组成部分。母亲的积极情绪包括情绪健康。几项研究探讨了母亲积极情绪对各种结果的影响，包括母要关系、养育行为儿儿童发展以及母亲和孩子的长期心理健康结果。值得注意的是，最近的一项研究表明，怀孕期间母亲的积极情绪，与抑郁或焦虑症状无关，与儿童认知功能和社交沟通的改善有关。尽管怀孕期间会发生独特的生理和心理变化，但对母亲积极情绪的研究比对母亲精神疾病的负面影响的关注要少。然而，认识到积极情绪在这一关键时期的作用至关重要，因为它可以深入了解孩子的早期养育环境及其对母亲和孩子的潜在影响。通过优先研究孕期母亲的积极情绪，我们可以更全面地了解母亲的幸福感及其对儿童发展的影响。
一项前瞻性編向出生队列研究（Growing Up in Singapore Towards Health Outcomes, GUSTO) 提供了一个独特的机会，利用结构和功能磁共振成像(MRI)在7.5岁以下儿童中研究产前母亲积极情绪对大脑发育的影响，岁儿童。决定在7.5岁时对儿童进行评估是基于这样的理解：这一时期代表着一个关键的发展阶段，大脑正在发生重大变化和认知过程，通过研究母亲在这个特定年龄怀孕期问积极情绪的影响，我们的目的是捕捉神经发育关键时期的潜在影响。我们假设，怀孕期问母亲的积极情绪对后代大脑发育的长期影响超出了母亲怀孕期间的情绪和焦虑问题、社会环境逆境风险和产后母亲养育压力。这些影响在涉及情绪感知和调节的大脑结构（例如海马体和杏仁核）和功能网络（例如视觉网络、默认模式网络和额叶网络）中可能特别明显。此前已发现这些大脑区域和网络与孕产妇护理有关18-20，尽管该研究是初少调查，但它直接分析了怀孕期间母亲的积极情绪与后代大脑形态和功能组织变化之间的相关性。这些发现将有助于我们了解宫内环境的重要性。
图片图1 孕期产妇情绪、孕期社会环境风险与产后产妇育儿压力的热图。相关系数只有在Bonferroni校正达到0.05的显著性水平后才会显示出来。
2. 结果
2.1 产妇心理健康和社会环境风险
GUSTO 研究通过状态-特质焦虑量表、贝克抑郁量表Ⅱ、爱丁堡产后抑郁量表以及在怀孕26-28周时管理的与妊娠相关的三个问题来评估产前母亲的心理健康。与环境逆境、心理健康、生物脆弱性和性别发展研究联盟之前的工作一致，对整个GUSTO队列的数据应用了具有不相关双因子结构的验证性因子分析(CFA)。补充图说明了CFA的构建，产生了一种一般母亲情绪因素和四种特定因素，包括抑郁/焦虑症状、躯体症状、妊娠特异性担忧和积极情绪。该因子旨在捕获积极措辞项目的共同统计方差。之前在三个独立的产前队列中提取并复制了类似的积极情绪因素。它与其他三个特定产前母亲情绪因素或一般产前情绪因素(图1)没有显着相关。
研究还通过与分娩削后两年失去近亲有关的问题，一般怀孕问题以及孕产妇健康和福祉问题评估了社会经济状况，生活压力以及与家人和朋友的关系。补充表列出了本研究中使用的所有问题，采用分层二阶结构的CFA首先构建四个风险领域(即生活,社会经济,个人和人际压力)，然后构建总体社会环境逆境因素。总体社会环境逆境因素与生活压力,社会经济压力,个人压力和人际压素力高度相关(图1)。因此，总体社会环境逆境风险评分被认为是我们统计分析中的一个混杂因素。
现有研究表明，母亲抚育压力对母亲护理和儿童大脑发育有影响，本研究进一步纳入了在儿童6岁时使用抚育压力指数问卷测量的母亲抚育压力。产后母亲的养育压力与怀孕期间母亲的情绪或社会环境风险无关(图1)。
在381名接受结构T1加权MRI的儿童中，369名参与者拥有高质量的静息态功能 MRI (rs-fMRI）数据。
2.2 母亲积极情绪与儿童脑形态的关系
母亲孕期积极情绪与儿童性别在双侧海马体积上的相互作用。在控制了儿童MRI年龄和整体社会环境逆境风险，以及一般产妇情绪和产前产妇情绪三个负性特异性因素后，图2说明了这种交互效果。怀孕期间母亲积极情绪越强，女孩的双侧海马体积越大，但男孩没有。在进一步控制母亲产后养育压力的情况下，这些相互作用效应仅在左侧海马体积上存在，而在右侧海马体积上不存在。在控制总脑容量的同时，母亲孕期积极情绪与孩子性别的交互作用增强，这些发现没有出现在性别与怀孕期间母亲抑郁或焦虑症状之间的相互作用或性别与产后母亲积极情绪之间的相互作用。这样的背景下，这意味着海马结果可能与怀孕期间母亲积极情绪特异性相关。
性别和母亲的积极情绪对儿童大脑皮层厚度和杏仁核、丘脑、基底节区、侧脑室体积均无交互影响。我们也没有观察到孕期母亲积极情绪对儿童皮质厚度或这些体积的影响。
图片图2 母亲积极情绪对脑形态的影响。怀孕期间性与母亲积极情绪的相互作用对后代左(a)和右(b)海马体积的影响。
2.3 母亲积极情绪与儿童脑功能网络
本研究未发现孕期儿童性行为与母亲积极情绪对胎儿功能连接的交互影响。然而，怀孕期间母亲的积极情緒直接影响任务积极网络和任务消极网络之问以及两者之间的功能连接（图3）。怀孕期问母亲的积极情绪越高，视觉关联（Vis.Asso）和右额顶叶（rFP)网络、丘脑-海马(Thal-Hipp)和显着性(SN)网络之间的功能连接就越大。此外，怀孕期间较高的母亲积极情绪与任务消极网络之间较低的功能连接相关。在控制了MRI儿童年龄、性别、总体社会环境逆境风险、一般母亲情绪因素、三个负面产前母亲情绪因素和功能磁共振成像头部运动后，这些发现仍然很重要，即使在控制了母亲的产后养育压力后，这些发现仍然很重要。
同样，图3所示的大部分功能连接并没有发现与怀孕期间母亲的抑郁/焦虑症状有关。此外，图3所示的功能连接也没有发现与产后母亲积极情绪有关。这些发现表明，这些功能连接是怀孕期间母亲积极情绪所特有的。
图片图3 与母亲积极情绪相关的功能连通性。
3. 讨论
这项研究表明，在早期大脑发育过程中，母亲向孩子传递产前积极情绪可能存在神经基础。具体来说，母亲在怀孕期间报告的积极情绪较多，她们所生的女孩的双侧海马体较大。母亲积极情绪较高的孩子在多个神经网络中表现出功能连接的改变，包括DMN、显着网络、执行控制网络、杏仁核网络和丘脑-海马网络。这些发现表明，在怀孕期间促进母亲心理健康可能会对儿童大脑发育产生长期持久的影响。
越来越多的研究表明，母亲怀孕期间的心理健康对后代大脑发育有着重大而持久的影响。具体而言，产前母亲的压力和焦虑与胎儿下丘脑——垂体——肾上腺轴活动增加有关，从而导致大脑发育发生变化，尤其是海马体。这些变化可能会导致海马体受损，对发育中化的大脑产生负面影响。对啮齿动物和非人类灵长类动物的实验研究表明，怀孕期间的母亲痛苦或糖皮质激素治疗会导致海马体积缩小，恐惧感增加和应激反应增强。
该研究提供了新的证据，明怀孕期间母亲积极情绪的改善有可能促进儿童海马体的发育。怀孕期间母亲的积极情绪可以显着影响分娩后的养育关系质量，括母亲更高的敏感性、对孩子需求的温暖和反应，以及婴儿社会情感发展的增强。此外，幼儿期母亲的支持预示着学龄前和学龄期海马体积、海马微观结构和海马功能网络更大。rifkinggraboi等人证明，出生时海马体较大的儿童可以免受负面影响。
怀孕期间的积极情绪影响儿童的特定功能网络，如静息态显著网络，执行控制网络和情绪调节网络。然而，这种联系背后的潜在生物学机制尚未完全了解。然而，这些功能网络与患有抑郁和焦虑的儿童有关。患有抑郁症的儿童表现出静息和显着网络之间以及杏仁核和額顶叶网络之间功能连接增强。这可能表明很难脱离自我参照思维和关注外部刺激，以及对负面刺激的高度敏感性。此外，有抑郁或焦虑病史的儿童在注意力网络和DMN脑区之间表现出静息态功能连接降低。相反,我们的研究结果显示,母亲积极情绪和儿童大脑功能连接之间的关联与抑郁或焦虑儿童中发现的关系相反。这些发现可能表明，更好地抑制任务负向网络之间的功能连接及其与任务正向网络的连接，以及增强任务正向网络（rFP，Vis）之间的连接。
研究表明，与产前母亲积极情绪相关的海马体发现在女孩身上明显，而在男孩身上则不然。这证实了产前母亲抑郁症状对早期大脑发育具有性别特异性影响的证据，这种影响只在女孩身上明显。这表明母亲心理健康对大脑发育的影响可能取决于大脑形态和功能发育的时间,这可能解释了我们的发现：性别差异不是作用于功能性大脑组织，而是作用于大脑形态。
在解释研究结果时，考虑研究的优点和局限性至关重要。GUSTO研究是一项前瞻性纵向出生队列研究，使用多模式神经影像检查儿童早期的大脑发育。本研究中的神经影像数据集在受试者数量上非常独特。社会环境逆境危险因素的深层表型有助于分离对后代大脑发育的潜在影响。然而，对母亲情绪的评估依赖于常见的筛查工具，旨在获得积极情绪和消极心理健康的主观报告。因此，后代大脑形态和功能网络的变化应被视为与自我报告的积极情绪相关。我们研究的另一个局限性是，我们利用怀孕期间母亲的积极情绪作为心理健康这一复杂概念的代表。心理健康被认为不仅包括积极情绪，还包括家人和朋友之间的关系、生活质量、自尊、自主和个人成长等因素。然而，在每个地点都测量了积极情绪，并且不同的测量方法对心理健康状况至关重要。怀孕期间母亲的积极情绪可以很好地代表心理健康。此外,该研究仅考成了产后养育压力而是积极情绪在这些关联中的作用,这是未来研究可以探索的领域用比本研究的结果被认为是初步的。最后，该研究仅包含亚洲样本，因此结论的普遍性和稳健性可能受到一定限制，这需要未来的研究。
研究结果强调了探索疾病之外更广泛的心理健康和促进母亲积极情绪的重要性。需要进行更多的研究来理解观察到的神经变化背后的机制，并确定这些变化是否持续到以后的发育阶段并导致心理健康结果的差异。总体而言，这项研究为心理健康的跨代传播提供了新的见解，并强调了以增强孕期母亲心理健康为中心的预防性干预措施的潜力。
4. 方法
4.1 道德的声明
GUSTO研究已获得国家医疗保健集团领域特定审查委员会和Sing Health集中机构审查委员会的批准。在适用的情况下，获得了母亲和儿童的书面知情同意。
4.2 参与者
GUSTO队列包括2009年至2010年间在新加坡国立大学医院(NUH)和KK妇女儿童医院(KKH)的妊娠早期超声扫描诊所就诊的亚洲孕妇。父母是新加坡公民或华裔、马来人或印度裔的永久居民。GUSTO队列排除了有代谢问题和精神疾病史的母亲。
在怀孕第26周期间，作为预定预约的一部分，从调查问卷中提取了母亲的教育程度和种族。出生结局(即胎龄、出生体重、阿普加评分和性别)和妊娠措施从医院记录中获得。儿童MRI扫描年龄从扫描日期和出生日期计算。本研究仅纳入胎龄为230周、出生体重为22 kg、5分钟Apgar评分为28分的儿童，以避免出生并发症的潜在影响。因此，本研究包括381名参与者进行结构MRI分析，369名参与者进行功能磁共振成像分析。fMRI样本是结构MRI样本的一部分。381名参与者中只有3人的胎龄小于34周。因此，研究中使用的样本被认为是健康的出生样本。
4.3 MRI采集与分析
在新加坡国立大学临床影像研究中心，7.5岁(7.1-8.0岁)左右的儿童使用3t西门子Prisma 32通道头部线圈扫描仪进行MRI扫描。采用两种成像方案。(1)高分辨率各向同性t加权磁化制备快速梯度回忆回波(MPRAGE)序列，192片，厚度1 mm，矢状采集，矩阵尺寸设置为192 × 192，重复时间为2000 ms，回波时间为2.08 ms，反演时间为877 ms，翻转角为90。该方案的扫描时间为3.5分钟。(2)采用单次回波平面成像的各向同性轴向rs-fMRI方案，包含48个切片，切片厚度为3mm，无间隙，矩阵为64 x 64。视场为192x192mm，回波时间为27 ms。
结构磁共振成像：使用FreeSurfer (v.7.1.1)将脑图像分割为三种不同的组织类型(灰质、白质和脑脊液)，并识别皮层下区域(杏仁核、海马、丘脑、尾状核、壳核、苍白球)和侧脑室。为了通过应用大变形差分归一化实现非线性图像图谱空间，将单个t加权MRI图像对齐到一个非对称度量映射(LDDMM)。
Rs-fMRI：rs-fMRI扫描的预处理涉及使用FMRIB软件库v.5.0.10的几个步骤。这些步骤包括切片时间校正、运动校正、颅骨剥离和强度归一化。Rs-fMRI扫描显示，由于头部运动导致的平均帧内位移>0.5 mm，在这个节点上被排除在研究之外，与先前研究中建立的标准一致。值得注意的是，每个令人满意的rs-fMRI扫描包括120个体积，没有应用帧审查或擦洗。为了完善数据，从rs-fMRI信号中分离出6个运动参数、全脑、白质和脑脊液信号。预处理还涉及到全局信号回归，这是一个至关重要的步骤，特别是在涉及儿童、临床和老年人的研究中，旨在消除归因于头部运动的人为方差。对于受试者内对齐，平均功能体积与相应的解剖图像严格对齐。最后，利用基于t加权MRI的LDDMM将功能数据转换到图谱空间。
个体被试的脑功能网络是在Shen等人提出的脑分割理论的基础上生成的。将大脑划分为268个区域。两个大脑区域之间的功能连通性是通过计算每个特定大脑区域内fMRI时间过程的Pearson相关性来确定的。随后，使用具有相似年龄范围的独立数据集，采用独立成分分析，将268个地区分为14个功能网络。这些宏观网络包括Thal-Hipp、Amy、Vis、Vis、so、SM、aCere、pCere、SN、aDMN、pDMN、Att、IFP、rFP和OFC。每个参与者的网络级功能连接矩阵是通过将属于成对网络的大脑区域的所有功能连接相加来计算的。
4.4 孕期产妇情绪
GUSTO研究在怀孕期间使用状态-特质焦虑量表、贝克抑郁量表ii、爱丁堡产后抑郁量表和三个关于怀孕相关感受的问题来评估母亲的情绪和感觉，这些问题在怀孕26-28周进行。本研究采用正交双因素结构的CFA构建了妊娠期母亲情绪的一般因素，以及抑郁/焦虑症状、躯体症状和妊娠特异性担忧等四个特定因素，以及积极情绪因素。补充图显示了该CFA的双因子结构。这个分析是使用lavaan R包实现的。采用比较拟合指数、Tucker-Lewis指数和近似均方根误差三个指标评价拟合优度。在分析前提取因子得分并标准化。各因素之间不相关。此外，在三个独立的产前队列中提取并重复了类似的积极情绪因素。
4.5 社会环境逆境
本研究基于分娩前后两年失去近亲的相关问题、一般妊娠问题以及孕产妇健康和福祉问题构建了累积环境风险评分。补充表列出了本研究中使用的所有问题。本研究采用具有层次二阶结构的CFA首先构建了四个风险域，然后是一个整体的社会环境逆境因素。CFA使用lavaan R包进行。使用加权最小二乘均值和方差。CFA在其他地方有详细的描述。提取整体社会环境逆境因素并进行标准化。补充表列出了比较拟合指数、Tucker-Lewis指数和近似均方根误差，用于量化CFA模型的拟合优度。
4.6 产后母亲的育儿压力
父母压力指数简表是在孩子6岁时从母亲处获得的。《父母压力指数简表》有36个项目，用于量化以下内容:父母在扮演父母角色时感到称职、受限制、受支持和/或沮丧的程度。父母对子女及其互动感到满意的程度。这个孩子是好照顾还是不好照顾。本研究以父母教养压力指数的总压力为混杂变量，量化产后母亲教养压力。
4.7 统计方法
本研究采用线性回归的方法考察了怀孕期间的积极情绪是否会影响男孩和女孩的大脑形态和功能网络。对皮质厚度、皮质下体积和侧脑室以及14个功能网络之间的功能连通性采用以性别和积极情绪及其相互作用为主要因素的线性回归。所有回归分析的协变量包括获得MRI时的年龄、总体社会环境逆境因素、一般产前母亲情绪因素和三个特定因素(即抑郁/焦虑症状、躯体症状和妊娠特异性担忧)。统计分析中还包括产后母亲养育压力。
参考文献：Maternal positive mental health during pregnancy impacts the hippocampus and functional brain networks in children.
