编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民
今天为大家介绍的是来自FLORIAN KRAMMER和ALI H. ELLEBEDY的一篇文章。
SARS-CoV-2（即引起COVID-19的冠状病毒）的疫苗显著地减少了这场疾病大流行的影响，并已成功挽救了数百万人的生命。但现在有两大挑战：一是人们体内有效抵抗病毒的抗体水平正在逐渐减少；二是新的病毒变种不断出现，这些变种可能减弱了疫苗的保护作用。因此，有了一种叫做"加强剂"的新疫苗，专门对抗这些新变种。但我们还需要更多研究来了解这些加强剂疫苗的效果，以及何时需要进行更换。
2020年底和2021年初，首批SARS-CoV-2疫苗被投入使用。这些疫苗初始时能够在人体内产生大量的抗体来对抗病毒。但随着时间的推移，尤其是在接种后的几个月，这些抗体的数量大幅减少。尤其是在2021年北半球的春夏之交，抗体的在人们身体衰退的时期恰好与一种名为Delta的新病毒变种开始在全球蔓延时间重合。虽然疫苗引发的抗体反应的衰减引起了一些担忧，但这可以由B细胞对疫苗的反应动态来解释：初始的抗体是由短寿命的浆细胞产生的，这些浆细胞是应答B细胞的一个终末分化亚群。疫苗接种者血清中的这种初步反应产生的抗体有几周的半衰期;因此，疫苗接种后的几个月缓慢下降。然而，疫苗接种后6至9个月，血清刺突抗体水平开始趋于稳定，表明诱导了长寿命的骨髓浆细胞。这个亚群可能会持续终身。中和血清抗体滴度是防止有症状的SARS-CoV-2感染的强烈相关因素。中和抗体水平的减弱导致突破感染的可能性增加，尤其是新的变种。当增强剂量被推出时，血清抗体水平再次增加，长期抗体滴度在一个比增强前水平更高的基线上稳定。因此，第三剂疫苗可能对长期保护很重要，并且可以被认为是例如儿童的主要疫苗接种方案的一部分。
病毒变种使得在用基于原始SARS-CoV-2毒株的疫苗接种后获得保护的机理变得复杂。解决免疫效果减弱和新兴变种的免疫逃逸问题是关键。最初，Delta变种导致了广泛的突破性感染，但与同时期的Beta变种相比，它没有强烈的直接免疫逃逸特性。但Delta在上呼吸道中高效复制，并且从感染到症状出现的潜伏期更短。这些特性是间接的免疫逃逸机制：上呼吸道中更多的复制意味着更多的病毒脱落，这反过来意味着暴露于感染者的人可能会吸入更高的病毒载量。这增加的载量可以压倒预先存在的免疫力，导致突破性感染的机会增加。较短的潜伏期限制了召回免疫反应的时间，使感染变得有症状。当2021年北半球秋季首次出现Omicron刺突序列时，很明显这一变种将具有广泛的直接免疫逃逸，因为许多被中和抗体靶向的抗原位点都发生了变化。此外，Omicron及其亚型的潜伏时间也很短，甚至比Delta变种的还短，这使得记忆型免疫反应在保护免受有症状感染方面更为无效。由于原始疫苗针对Omicron变种测试时中和血清抗体滴度大幅下降，含有来自原始的和Omicron BA.5变种的刺突更新疫苗在2022年秋季被美国食品和药物管理局（FDA）授权。同样，欧洲药物管理局（EMA）批准了首个包含原始和BA.1刺突的双价疫苗，随后又批准了另一种包含原始和BA.5刺突的双价疫苗。
图 1
与双价原始-BA.1刺突（Moderna和Pfizer）疫苗或单价BA.1刺突（Pfizer）疫苗的临床试验比较表明，这些更新的疫苗诱导的针对BA.1的中和抗体滴度略高于由原始疫苗诱导的滴度。值得注意的是，单价BA.1疫苗在直接比较中表现得比双价疫苗更好。双价原始-BA.5疫苗上市后（在授权之前没有在临床试验中进行测试），主要问题是这些疫苗是否会诱导出比单价原始增强疫苗更高的针对BA.5和新的Omicron亚型的中和抗体滴度。有几项研究显示，由更新的疫苗诱导的滴度只略高，而其他研究则显示有很大的差异。但是，很多这样的比较受到了从接种个体中采集血清样本的时间的影响，其中接种了单价原始增强疫苗的个体的样本在2022年上半年收集，而接种双价增强疫苗的个体的样本在2022年秋季晚些时候收集。在这两个时间点之间，双价增强疫苗的接受者可能经历了突破性感染，这可能会影响比较。然而，欧洲的疫苗上市允许直接比较双价BA.1和双价BA.5增强疫苗所诱导的抗体滴度。一项研究显示，双价BA.5疫苗略微偏向BA.5的反应，而双价BA.1疫苗则不偏向BA.1。这一结果突出了刺突之间可能存在的固有免疫原性差异，这在选择新疫苗毒株时应予以考虑。一个关键问题是，用更新的变种接种是否会诱导对该毒株的全新反应，还是只会产生针对共享抗原表位的召回反应。例如，已观察到，对于流感病毒，抗原的首次接触会留下免疫记忆，然后将对新但相关的毒株的反应偏向于初始毒株和新毒株之间共享的抗原表位，对新毒株的全新反应很少。对于COVID-19疫苗，双价疫苗诱导的血清抗体滴度包括特异性对原始刺突的抗体和对两个刺突都有交叉反应的抗体。然而，在接种了双价BA.5疫苗的个体的血清样本中并未检测到BA.5特异性的反应。这表明，对双价BA.5疫苗的初次反应主要是针对共享抗原表位的召回反应（参见图1）。从接种了单价BA.1疫苗的个体中分离出的378个记忆B细胞来源的刺突单克隆抗体（mAbs）中，只有6个识别了BA.1刺突蛋白，但没有识别原始的刺突蛋白。所有其余的mAbs都识别了两种刺突蛋白。这些数据表明，尽管在增强疫苗接种后血清中检测不到对BA.1或BA.5刺突序列特异性的反应，但免疫系统能够诱导BA.1-和BA.5-特异性的B细胞，这些细胞成为记忆B细胞库的一部分。
这些发现并不一定是坏消息。交叉反应B细胞可能会表达中和抗体，这些抗体已经高亲和力的结合到新的变种。一些可能低亲和力结合，但可以经历额外的亲和力成熟轮次以增强与刺突抗原的结合。对于已经发生变化的抗原来说，重新优化抗体-抗原相互作用的生化解决方案，而不是寻找新的结合解决方案，是有意义的。值得注意的是，如果两者都以相同的滴度存在，那么强烈中和的交叉反应抗体与同样效力的全新特异性中和抗体一样有效。因此，交叉反应的中和抗体可能与特定毒株抗体一样有保护作用。总的来说，考虑到由于Omicron变种来源的刺突抗原能够有效地与记忆B细胞结合（即产生交叉反应），所以在新的增强免疫注射中仍然使用原始的（或更早的）SARS-CoV-2毒株是否是一个好主意，这变得有待商榷。
与此同时，SARS-CoV-2并没有停止进化。最后的占主导的BA.5的后代BQ.1.1，已被重组的BA.2后代所取代，这些后代属于XBB系谱，包括正在增加并显示更强的免疫逃逸表型的EG.5。最近还检测到一个新的BA.2衍生系谱，BA.2.86，它的特点是有大量的氨基酸变化。FDA、EMA和世界卫生组织（WHO）已推荐COVID-19疫苗应在2023年秋季再次更新，每年可能会推荐含有最新变种的年度加强剂，这与流感病毒疫苗类似。应该包括哪种毒株？在2023年秋季的更新增强剂中包括祖先毒株是没有用的，因此FDA、EMA和WHO关于更新为以XBB为基础的单价疫苗，优选XBB.1.5的建议是有道理的。
目前尚不清楚每年更新SARS-CoV-2疫苗是否是最佳方案。还不知道mRNA疫苗平台是否最适合进行更新的增强剂，还是其他平台（如重组蛋白基疫苗或新技术）或异源增强将更为有效且更受人们接受。更新的疫苗到底应该接种一次还是两次？疫苗公平性是在大流行期间出现的又一个重要问题，如何使年度加强剂（如有需要）对全球人口可用仍然没有解决。此外，疫苗是否应该提供给所有人，还是只提供给高度脆弱的人群？对于SARS-CoV-2-naïve的儿童，哪种方案是理想的？从实际上讲，每年的加强剂比在出现新变种时的特定加强更容易实施。然而，对于健康人来说，可能不需要每年的加强剂，只有在出现更具侵袭性的变种时才可能更合适。相比之下，对于那些因为既往病史而容易感染COVID-19的人来说，每年的定期加强剂可能会增加对严重疾病的保护，无论流通的是哪种变种。
尽管类似的系统已经用于流感疫苗，但“流感模型”可能不是SARS-CoV-2长期的最佳解决方案。新一代流感病毒疫苗正在设计，以提供更广泛、更持久的保护，独立于病毒的抗原变化，并取代当前的年度疫苗接种。我们需要类似的广泛的保护疫苗以应对SARS-CoV-2病毒的快速进化。
参考资料
Florian Krammer Ali H. Ellebedy ,Variant-adapted COVID-19 booster vaccines.Science382,157-159(2023).
DOI:10.1126/science.adh2712
