编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民
今天为大家介绍的是来自Qinghua Cui团队的一篇数据集论文。微小RNA（miRNA）是一类重要的小型非编码RNA，在几乎所有生物过程中具有关键的分子功能，因此在疾病诊断和治疗中发挥着重要作用。人类微小RNA疾病数据库（HMDD）是与miRNA相关的医学领域的生物医学研究人员的重要综合资源。在这里，作者介绍了HMDD v4.0，该版本从文献中整理了53530个miRNA与疾病相关的条目。与五年前发布的HMDD v3.0相比，HMDD v4.0包含了1.5倍多的条目。此外，还整理了一些新的分类，包括与疾病相关的外泌体miRNA、涉及人类疾病的病毒编码miRNA，以及包含miRNA-circRNA相互作用。作者还整理了与疾病相关的性别差异miRNA。
微小RNA（miRNA）是一类重要的小型RNA分子，它们在基因表达的后转录上主要起到负调控作用。因此，miRNA与许多人类疾病的异常功能关联紧密，同时miRNA也被看作是潜在的疾病诊断、预后以及治疗的有希望的生物标志物，并且在癌症等领域中被认为是有潜力的治疗靶点。因此，建立一个全面的miRNA与疾病相关的数据库对于研究人员来说非常重要，可以用于深入探究miRNA在疾病中的机制，并为疾病的诊断、预防和治疗开发miRNA相关的方法提供有力支持。为了实现这一目标，作者在2007年建立了人类miRNA疾病数据库（HMDD）的初始版本，随后于2013年发布了HMDD v2.0，2018年发布了HMDD v3.0。在过去的15年中，已经对HMDD进行了大约35次的更新，使其成为该领域最全面和具有影响力的数据库之一。
图 1
表 1
通过对miRNA与疾病关系的深入研究，不仅发现了大量新的miRNA与疾病的关联，还发现了多种不同类别的miRNA与疾病的关联。miRBase中记录了320个病毒编码的miRNA，其中一些miRNA参与了人类健康和疾病中的多个关键过程。最近，有报道称SARS-CoV-2病毒衍生的miRNA可能作为COVID-19的诊断生物标志物。因此，有必要建立生物信息学资源来处理病毒编码的miRNA。为此，作者整理了病毒编码的miRNA与人类疾病的关联数据。
鉴于近年来不断积累的新的关于miRNA与疾病关联的数据以及miRNA与疾病关联的不同类别，迫切需要更新数据库，以实现更全面的数据覆盖和更准确的分类。因此，作者使用图1A中显示的流程构建了HMDD v4.0版本。HMDD v4.0包含了53530个经实验证实的miRNA与疾病关联条目，涵盖了1817个人类miRNA基因、79个病毒衍生的miRNA以及来自37090篇论文的2360个人类疾病。与HMDD v3.0相比，HMDD v4.0的数据量增加了1.5倍以上。这些条目根据实验证据被分类为8个不同的类别，包括23种不同的证据标签（表1）。此外，作者还将来自不同疾病的性别偏差miRNA纳入HMDD v4.0，以促进对疾病中性别二态性的理解。
数据总览
表 2
与HMDD的先前版本类似，HMDD v4.0也旨在通过网络提供便捷和全面的数据资源，用户可以通过该资源搜索、浏览、下载和分析实验支持的miRNA与疾病关联数据集。为了整理数据集，作者最初使用关键词如“microRNA”、“miRNA”或“miR”来从PubMed检索所有与miRNA相关的论文。然后，截止到2023年4月获取了69060篇论文以及相应的标题和摘要信息。作者使用BERN2（基于多任务学习和语言模型开发的生物医学实体识别工具）从摘要中提取miRNA和疾病信息，成功地从51215篇论文中提取了miRNA和疾病实体。接下来手动整理了给定miRNA与疾病配对的信息，包括miRNA名称、疾病名称、PubMed ID（PMID）以及关联的实验证据。病毒编码miRNA与人类疾病之间的关联首先在PubMed中进行了筛选，使用每个病毒编码的miRNA，然后进行手动整理。结果，HMDD v4.0整理了173个病毒编码的miRNA与人类疾病的关联，包括79个病毒编码的miRNA和45种人类疾病。然后，作者根据相关证据将miRNA与疾病的关联划分为不同的类别。表1显示了由23个实验证据表示的8个类别的条目数量，其中“病毒”和“外泌体”是两个新整理的类别。此外，还包括了与疾病相关的circRNA与miRNA的相互作用。每个miRNA的名称都是基于miRBase标准化的。图1B显示了miRNA与疾病关联数量以及相关论文的分布情况。在过去五年里，研究miRNA与疾病关联的研究显著增加。因此，HMDD 4.0中的更新关联条目和相应论文分别占总数据的40%以上和50%以上。基于最新的miRNA与疾病关联数据，作者观察到在miRNA与疾病关联研究中最受关注的疾病仍然是癌症，如肝细胞癌、结直肠肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌，如图1C所示。此外，糖尿病及其并发症、阿尔茨海默病和各种心血管疾病也受到了相当多的关注。广泛涉及人类疾病的前5个miRNA是mir-21、mir-155、mir-146a、mir-34a和mir-145（图1D），与HMDD v3.0中报告的结果完全相同，表明研究人员持续关注这些明星分子。HMDD v4.0的改进部分通过与其他类似的miRNA相关疾病/表型数据库进行比较总结在表2中。这些改进包括更多的miRNA与疾病关联、详细的关联类别和方便的功能模块。
数据实用性示例
表 3
图 2
最近，人们普遍认为男性和女性在生理和疾病方面存在巨大差异。事实上，众所周知，许多miRNA在正常人体组织和体液中表现出性别差异化的表达。然而，与疾病相关的性别差异化miRNA大部分仍然未知。因此，作者整理了一些与疾病相关的性别偏差miRNA，包括传染病、肿瘤、内分泌疾病、精神障碍等等，如上所述。此外，作者还进行了基于与发育异常相关的性别偏差miRNA的案例研究（使用了TAM 2.0工具）。整理了与发育异常相关的55个男性偏差miRNA和50个女性偏差miRNA（表3）。使用TAM 2.0的疾病相似性计算模块，作者确定了与发育异常相关的性别偏差miRNA特征最相似或相反的前10种疾病（图2）。结果发现了一些表现出潜在性别偏差的疾病，其中三阴性乳腺癌、宫颈癌等等已被确认具有显著的性别偏差。对于其他疾病，作者也发现了性别偏差的证据，包括肝炎、中风、糖尿病血管病等等。这些结果表明，对这些与疾病相关的性别偏差miRNA进行生物信息学分析可以帮助预测存在性别偏差的疾病。
结论
miRNA在理解多种人类疾病的形成和发展机制方面的重要性不断增加，在疾病诊断和治疗方面显示出巨大潜力。因此，有必要不断更新HMDD，这是该领域最全面的数据库之一。与HMDD v3.0相比，HMDD v4.0实现了显著的进展，不仅数据量增加，还增加了新的数据类别。这是HMDD首次包含病毒编码miRNA并整理其与人类疾病相关的数据。最后，通过案例研究，作者展示了与疾病相关的性别偏差miRNA的生物信息学分析可以为探索医学中的性别偏差提供有价值的信息。作者相信HMDD v4.0代表了一个重要且有用的资源，用于研究miRNA在疾病中的作用。最后，HMDD将根据医学miRNA领域的新条目和新主题进行持续更新。
参考资料
Chunmei Cui, Bitao Zhong, Rui Fan, Qinghua Cui, HMDD v4.0: a database for experimentally supported human microRNA-disease associations, Nucleic Acids Research, 2023;, gkad717,
https://doi.org/10.1093/nar/gkad717
数据库地址
http://www.cuilab.cn/ hmdd
