神经义肢是神经科学与生物医学工程交叉的多学科领域，旨在替代或调节因神经系统疾病或损伤而受损的神经系统部分。尽管在过去的60年里，神经义肢在感觉和运动障碍领域稳步发展，但其在高阶认知功能中的应用仍处于相对初级的阶段。然而，最近一系列的概念验证研究表明，电神经调节策略也可能有助于减轻一些认知和记忆缺陷，特别是在痴呆症的背景下。本文回顾了神经义肢从感觉运动到认知障碍的演变，强调了重要的共同原则，例如需要神经义肢系统能够与神经系统进行多位点双向相互作用。
神经振荡在整个神经系统中起着重要的作用，它支配着大脑和脊髓的感觉、运动和认知功能。然而，在神经系统疾病或创伤后，这些振荡常常会出现异常或消失，从而导致病症的发生。近年来，生物电子设备已经成为治疗神经系统疾病的替代方案。例如，这些设备可以治疗帕金森病的运动症状，或帮助恢复脊髓损伤后的运动功能。然而，由于认知机制的复杂性和调节相关网络的技术挑战，目前尚未有有效的生物电子设备治疗认知障碍的方法。治疗脑损伤或神经退行性疾病所导致的认知障碍仍然是一个重大的公共卫生问题，但神经调节策略可能会为我们提供帮助。
在本文中，回顾了神经调节和神经义肢治疗感觉运动和认知障碍的最新进展，重点是在非人类灵长类动物（NHP）和人类中进行的侵入性神经技术测试。首先介绍运动神经义肢的概念，运动神经义肢用于治疗中风或脊髓损伤引起的运动障碍，体感觉神经义肢用于截肢或瘫痪后提供感觉反馈。接着介绍深部脑刺激（DBS）治疗帕金森病（PD）的运动和认知症状。然后我们讨论表征认知功能的神经振荡，特别是学习和记忆，以及它们在记忆障碍中的改变。最后，本文提出了一个假设，即认知缺陷将特别受益于新一代神经修复系统的发展，该系统针对大规模的大脑网络振荡并促进相关的神经功能。
# 运动神经义肢
运动神经义肢是一种通过电刺激肌肉、周围神经、脊髓或大脑来恢复中风或脊髓损伤等神经运动障碍后的运动功能的设备。它可以包括肌肉刺激、周围神经刺激和脊髓刺激等方法，也可以使用脑机接口技术来从大脑信号中提取运动命令。这些运动神经义肢的发展为恢复运动功能提供了新的选择和可能性。在本节中，简要回顾了不同类型的运动神经义肢，从肌肉、周围神经和脊髓的神经刺激到植入式BCI。
图1. 用于感觉运动障碍的神经义肢技术。(a)通常用于感觉运动神经义肢的皮质植入物可分为两类:皮质内mea，如Utah阵列(10 × 10 Utah阵列)，以及不同规格的硬膜外或硬膜下ECoG条带或网格(图示为8 × 8 ECoG网格，接触直径4mm，间距10mm)。这些植入物既能记录神经生理信号，又能传递电刺激。(b)感觉运动神经义肢的外周和脊髓植入物针对FES的运动神经或肌肉，硬膜外SCS的脊髓，或PNS的感觉神经进行体感觉反馈。这里显示的所有应用都使用这些植入物来提供电刺激。闪电标识表明神经受到刺激。
功能性电刺激（FES）：功能性电刺激（FES）是一种经临床批准的神经刺激技术，通过激活特定肌肉的传出轴突来产生期望的运动。它可以使用非侵入性或植入式电极，通过控制多个通道来实现。FES可以用于增强肌肉力量、辅助特定任务或作为康复治疗的一部分，帮助改善功能和促进神经可塑性。目前，FES已经应用于上肢和下肢运动任务，如站立、行走和抓取。它在中风患者的偏瘫康复中得到广泛使用，但在脊髓损伤方面仍在研究阶段。尽管存在一些限制，FES系统仍然是主要的临床接受的神经义肢类型之一。为了克服限制，进一步的研究需要探索针对感觉输入和脊髓内反射的方法。
脊髓刺激（SCS）：脊髓刺激（SCS）是一种治疗慢性疼痛的方法，最近在运动控制方面的应用受到了关注。硬膜外SCS通过经皮或植入的导线输送电流，激活位于后根的大直径传入纤维，并在脊柱节段招募运动神经元池。研究表明，在脊髓损伤患者中，SCS可以促进随意运动控制、改善步态和站立能力，并有可能触发神经可塑性机制。使用SCS结合强化康复训练，部分脊髓损伤患者已经实现了独立的地上行走。新的刺激方案，如时空SCS，通过实时控制和空间特定的电极配置，进一步改善了运动功能恢复。这些研究结果引起了将SCS纳入脊髓损伤康复方案的兴趣。
脑控运动神经义肢：脑控运动神经义肢是一种通过记录大脑信号或经脑电图或皮质电图植入物来控制的神经义肢。神经义肢可以通过功能性电刺激（FES）或脊髓刺激（SCS）来实现手动控制，也可以通过脑机接口（BCI/BMI）技术直接从大脑信号中提取控制指令。通过皮质内或硬脑膜下的电极阵列，可以解码大脑信号并用于实时控制计算机光标、机械臂等外部设备。这些技术可以实现瘫痪肢体的自主运动，并潜在地触发神经可塑性机制。未来的研究将进一步探索利用脑信号控制神经义肢的方法，并发展更小、更高密度的电极植入物。（如图1所示）
# 躯体感觉神经义肢
电神经刺激可用于像运动神经义肢那样诱导运动，但也可用于引起肢体感觉，如肢体截肢或瘫痪患者的触觉或本体感觉。在本节中，介绍了针对躯体感觉皮层外周感觉神经的体感觉神经义肢，以及与这些双向系统相关的额外认知益处。
外周体感神经义肢：外周体感神经义肢是一种利用外周神经系统实现感觉反馈的义肢技术。它通过在截肢者的中神经或坐骨神经周围使用袖带电极进行刺激，为使用机械义肢的患者提供触觉反馈。最近的研究进展包括使用与骨整合锚相结合的袖带电极，为截肢者提供长期的双向通信和自然触觉。此外，通过设计具有更高空间选择性的电极，从而提供离散和分级的触觉体验。目前的研究还包括利用多神经束横向束内电极和倾斜MEAs等新技术，为截肢者实现更广泛和细致的感觉反馈。
皮质体感神经义肢：皮质体感神经义肢是一种利用皮质内微刺激（ICMS）和皮质内脑机接口（BMI）技术实现的神经义肢。这种技术可以通过在躯体感觉皮层中刺激快速适应神经元来人工诱导机械扑动的感觉。ICMS与BMI相结合，可以实现双向神经义肢，从运动或关联皮层提取运动命令，并向躯体感觉皮层传递反馈。临床前的研究为皮质体感神经义肢的临床应用奠定了基础。在临床应用中，慢性植入的皮质内MEAs可以唤起触觉，包括皮肤和本体感觉，并改善运动任务的BMI控制质量。同时，急性实验表明皮质表面的脑电图（ECoG）也可以通过刺激传递感觉反馈，但相对于皮质内MEAs提供了较低的皮肤特异性。这些研究为皮质体感神经义肢的进一步发展和临床应用提供了重要的基础。
双向感觉运动神经义肢的认知益处：体感反馈不仅为用户提供了感觉运动方面的好处，而且还为他们提供了认知方面的好处。这些益处包括义肢的改进体现和减少被截肢者的异常幻肢知觉，更好的多感觉整合，更多的生理运动学和感觉运动策略，减少义肢的体重感知107和更好的双重任务认知整合。这些令人兴奋的结果为临床采用双向和仿生神经义肢提供了强有力的理论依据，可以改善损伤后的感觉运动和认知功能（图1）。
# PD的神经调节：从运动到认知障碍
帕金森病（PD）是一种以多巴胺能神经元丧失为特征的疾病，导致运动和认知障碍。
图2. PD患者运动症状的神经调节靶点。(a)参与PD病理生理的BG、皮质和丘脑区域的解剖位置。针对STN或GPi(闪电)的DBS是PD运动症状的主要治疗方法之一。(b)PD患者SNc内多巴胺能细胞的缺失导致皮质- bg -丘脑皮质回路的直接通路和超连接通路功能障碍，影响运动和认知功能，可以通过STN或GPi的DBS部分恢复
PD影响整个基底神经节(BG)回路，包括丘脑下核(STN)、苍白球(GPe, GPi)的外部和内部部分、纹状体和SNc的一组皮层下区域。这些脑核通过丘脑与皮质区域相互作用，从而产生几个平行的丘脑-皮质回路(图2)。SNc中多巴胺能细胞的缺失降低了多巴胺水平，导致丘脑-皮质网络活动异常，进而影响参与运动产生的运动皮质区域和参与认知功能的前额叶区域。神经调节治疗，如深部脑刺激（DBS），可以改善PD的运动症状，包括震颤和运动迟缓。同时，针对特定区域的DBS和调节神经递质系统，如乙酰胆碱和谷氨酸系统，也有助于改善PD的认知功能。然而，仍需进一步研究和临床实践来优化治疗方案。
STN或GPi的常规DBS治疗运动症状：帕金森病（PD）的主要运动症状可以通过两种方法治疗：多巴胺药物和深部脑刺激（DBS）治疗（通常针对丘脑下核（STN）或苍白球（GPi））。常规的DBS治疗可以改善常见的运动症状，如震颤、肢体僵硬和运动迟缓。然而，该方法对轴向运动症状效果较差，低频DBS可能更适用。然而，常规DBS治疗对PD的认知功能改善效果有限，甚至可能恶化。针对GPi的DBS治疗似乎对认知功能稍微好一些。个体之间的差异可能与DBS在STN内的精确位置有关，该位置可能对非运动效应产生影响，如情绪、注意力、记忆和睡眠。
Meynert基底核（NBM）：Meynert基底核是认知障碍的潜在治疗靶点。除了多巴胺能细胞丧失外，患有认知障碍或痴呆的帕金森病患者还表现出NBM胆碱能输出的丧失。NBM深部脑刺激（DBS）治疗被用于改善帕金森病相关认知功能障碍，如帕金森病痴呆（PDD）和其他疾病。研究发现，对NBM和丘脑下核（STN）同时进行DBS可以改善注意力、警觉性和自发性等认知功能，并减轻失用症状。此外，一些研究还观察到NBM DBS对帕金森病相关的神经精神症状，特别是视觉幻觉的改善。最近的病例报告还描述了同时靶向苍白球（GPi）和NBM的DBS治疗，在联合刺激后出现了部分认知功能改善。需要进一步研究来更好地了解NBM DBS对认知功能的效果。
θ-DBS治疗帕金森病患者的认知障碍：研究发现，通过不同的刺激频率来治疗帕金森病患者的运动和认知症状可能会引起不同的网络动力学。其中，θ波振荡（4-12赫兹）在认知过程中扮演重要角色。一些研究比较了标准高γ波（130赫兹）和θ波范围（5或10赫兹）的深部脑刺激（DBS）在帕金森病患者认知功能上的效果。这些研究发现，10赫兹的DBS可以提高患者的语言流畅性，5赫兹的DBS可以提高言语加工速度和抑制反应的表现。另外，一项临床试验显示，在进行θ频率的DBS时，情景语言流畅性任务得到显著改善。最近的研究还发现，背侧颞叶神经网络的θ DBS比γ刺激在认知结果上有更好的效果。这些发现表明，θ- DBS可能是治疗帕金森病患者认知障碍的有效策略，但还需要进一步研究确认其效果。
# 健康和记忆障碍中认知的神经振荡
在上一节中回顾了最初为运动症状设计的神经调节策略如何适应PD背景下的认知症状。在本节中将重点关注神经元振荡在认知过程中的作用，特别是记忆，目的是开发神经调节策略，主要是认知性质的神经疾病，如记忆障碍和阿尔茨海默病。
图3. 认知障碍和痴呆可能的神经调节策略。(a)一种与认知，特别是情景记忆有关的边缘和皮层结构。这些结构是常见的大规模大脑网络的一部分。(b)这些结构之间的连接示意图，包括海马内回路(红色虚线框)，原始的Papez回路(开放箭头)，以及它们之间的附加连接(填充箭头)。NBM为新皮质区域提供广泛的胆碱能神经支配，因此作为认知的神经调节靶点受到关注。穹窿是AD患者慢性DBS的主要靶点。
正常认知功能中的神经振荡：正常的认知功能与特定频率范围内的神经振荡有关，包括θ波和γ波。这些振荡涉及多个大脑结构之间的相互作用，形成一个共同的大规模大脑网络，服务于认知功能。远程相位同步和交叉频率耦合允许这些远程区域之间进行复杂的相互作用。对学习和记忆这样关键的认知过程进行研究时，重点关注情景记忆背后的神经回路（图3），情景记忆是一种长期记忆，其基础是对过去事件的学习和回忆。情景记忆涉及海马和其他皮质区域（包括前额叶皮质）之间的双向相互作用。海马体和前额叶皮质之间的相互作用是通过内嗅皮层介导的。腹侧/前侧海马和内侧前额叶皮质之间的功能相互作用涉及θ波振荡、θ波相位同步和θ-γ耦合。这些振荡和相互作用在有效的记忆编码和检索中起着重要作用。
AD和记忆障碍的网络连通性和神经振荡的改变：神经退行性疾病如阿尔茨海默病和创伤后失忆症导致情景记忆网络结构和功能上的断裂。这些变化对神经振荡产生影响，并影响认知过程。阿尔茨海默病患者的脑电图研究发现，低频（δ和θ）节律增加，而更快的（α和β）节律减少。观察到的变化在不同研究中不一致，可能受记录条件、个体差异和代偿机制的影响。动物模型的研究发现，θ和γ节律以及其中的CFC也发生变化。这些观察结果提示，θ-γ振荡可能在认知障碍中扮演重要角色，但仍需进一步研究来验证和解释这些发现。
# AD和记忆障碍的神经调节
观察到神经振荡在认知过程中扮演重要角色，并在记忆障碍疾病中被破坏。恢复这些振荡和它们之间的耦合被认为可能改善相关症状。这种振荡的长期恢复可能会触发神经可塑性机制，减缓神经退行性过程的进展，并带来持久的改善。一些颅内神经调节研究旨在通过深部脑刺激电极或急性颅内监测来改善阿尔茨海默病患者的认知和记忆，或者在癫痫患者进行手术前进行治疗。
乙酰胆碱神经元群（NBM）在AD中的DBS ：NBM是作为对抗阿尔茨海默病的潜在治疗靶点进行研究的第一个DBS靶点。通过提高乙酰胆碱的释放，NBM可能改善阿尔茨海默病患者的神经心理预后。一些病例研究发现，在轻度至中度阿尔茨海默病患者中，NBM的双侧电刺激术后可以稳定或改善认知功能。然而，受试者数量有限，仍需要更多的研究来确定其疗效。间歇刺激（每分钟20秒）已在动物研究中显示出改善工作记忆的效果，而连续刺激可能会损害记忆。进一步的研究和改进可以进一步调节阿尔茨海默病患者的NBM胆碱能脑网络。
AD和癫痫患者穹窿的DBS：穹窿在阿尔茨海默病和癫痫患者中被研究作为DBS的靶点。穹窿是一束纤维，包括海马的主要输出束和来自其他区域的传入纤维。穹窿DBS可能通过增加葡萄糖代谢和改善认知功能来改善阿尔茨海默病患者的神经精神预后。一些研究发现，在轻度阿尔茨海默病患者中进行穹窿DBS后，认知功能稳定或改善，但结果不一致。还发现，DBS后海马体体积在一些患者中增加，与通常在AD患者中观察到的海马萎缩相反。有一项临床试验研究穹窿DBS在轻度阿尔茨海默病患者中的疗效，但其对认知功能的影响尚无统计学意义。动物研究已经探索了穹窿DBS的不同频率和模式，特别是θ波和θ波爆发刺激，这在一些实验中对学习和记忆的改善效果更好。另外，在癫痫患者中，对内嗅区和边缘回路其他目标的DBS也显示出一定的记忆增强或干扰效果。需要进一步研究来验证和完善这些发现。
癫痫患者新皮质区的直接皮质刺激：研究人员对癫痫患者进行了新皮质刺激的研究，以了解其对记忆能力的影响。最早的关于颞叶刺激可唤起过去记忆的视觉和听觉体验的报道可以追溯到1963年。最近的研究重新审视了这一概念，发现只有刺激外侧颞叶皮层才能增强随后的记忆检索。使用深层电极和硬脑膜下ECoG网格进行刺激，研究人员发现，刺激引起外侧颞叶皮层的高γ活动增加，这与记忆增强相关。同时，记忆刺激的效果在不同的个体和实验中表现出可变性。进一步的研究还发现，刺激对编码状态有依赖性，可能解释了观察到的刺激效果的差异。
图4. 面向记忆障碍的大规模双向神经义肢。未来用于记忆恢复的神经修复系统可能受益于针对大规模大脑网络的分布式多电极植入物，结合深度电极、ECoG网格和潜在的新型电极技术，将记录和刺激结合起来。然后，这些植入物测量的场电位将通过高通道计数记录系统发送到计算设备。这些计算设备将实时提取这些原始神经信号的特定频谱特征，例如海马结构中θ和γ振荡的瞬时功率、相位和相幅耦合。然后，这些特征将被用作闭环算法中的控制信号，该算法提供空间、时间和频谱模式的神经刺激协议，以增强成功记忆过程(编码或检索)的神经特征。接下来，这些复杂的刺激模式将通过高通道数神经刺激器应用于分布式神经植入物。神经刺激最终会通过依赖于局部纤维几何的机制影响神经元活动，这可以通过神经刺激的计算模型来解释或理论上预测。
颅内记忆神经调节的闭环和多位点方法：为了改善记忆，研究人员提出了闭环和多位点刺激的方法。闭环刺激根据当前神经状态实时调整刺激模式和参数，以获得更一致的效果。一项研究利用多元分类器对编码好和不好的试验进行分类，只在检测到编码不好的情况下对颞叶皮层进行刺激，从而提高了记忆表现。多位点刺激依据分布式记忆网络中不同节点之间的相位关系，对多个脑区进行刺激。这种方法在工作记忆测试中影响目标网络的相位同步，改善了工作记忆。最后，闭环和多位点刺激方法被结合在一起，开发了一种记忆神经义肢，该义肢根据神经信号实时调整电刺激模式，以提高记忆表现。这种方法在癫痫患者中显著改善了记忆能力，对于海马体功能障碍引起的记忆障碍特别适用，但尚未涉及到整体大脑网络与情景记忆的相关性。
# 展望：大规模记忆神经义肢
为了改善情景记忆，需要开发新的神经刺激策略。考虑到情景记忆依赖于一个分布式的大脑区域网络，这些区域通过相同步机制和相幅CFC的远程连接相互作用，本文假设记忆增强或恢复的生理刺激范式，应包括以下关键特征：
空间特异性：独立地刺激不同的脑区
频谱特异性：使用特定频率或频率组合来刺激每个区域
时间特异性：根据任务调整大脑活动模式，同时在较短时间尺度上调整不同区域刺激的相位关系
这些不同的特征需要一个技术框架来对大规模情景记忆网络进行空间、时间和频谱模式的神经调节，以改善记忆编码和检索（图4），这主要取决于两个关键要素：
需要同时记录和刺激大规模情景记忆网络的能力，并开发新的刺激策略实现生理振荡；
技术框架包括脑内深度大电极和硬膜下ECoG植入物，以及模式刺激协议和自适应或闭环刺激的能力。
随着科技的发展，新型电极技术如微纳米制造技术已经发展为可以在多个空间尺度上针对大脑的深层和皮层结构进行精细记录和刺激。这些技术具有优势，如减少神经束损伤，但也面临挑战，例如电极漂移和组织瘢痕。这些技术主要在啮齿动物身上进行了研究，而在大型动物模型中的研究有助于将认知神经义肢技术转化为临床实践。计算模型在理解神经电刺激效果方面发挥着重要作用。目前的计算模型主要集中在处理运动障碍的神经刺激上，如帕金森病中的脑深部刺激。但是，在记忆过程中，特别是与海马振荡和记忆过程相关的方面，计算模型仍存在限制。未来，发展生物学上更真实的计算模型可指导电极设计、放置和刺激方案，提高记忆神经义肢的效果。
# 结论
感觉运动神经义肢的发展正在稳步进行，与神经生理学和工程科学的进展相互促进。尽管某些技术已经得到临床接受，但其他技术仍面临着临床和监管验证的障碍。神经调节和神经修复技术在治疗认知障碍方面的潜力受到广泛关注。最新的探索性研究为神经修复系统的发展开辟了新的途径，该系统可以通过影响大脑整体的神经振荡来缓解相关缺陷并引发神经可塑性。未来的发展将需要进一步细化神经植入物和神经刺激方案，并结合适当的临床前模型和神经成像计算方法来改进和优化技术。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s42003-022-04390-w
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