跟着运来兄搭建自己的生物信息小书房。趁年轻，读几本硬书，到老了慢慢反刍。
海量单细胞数据与已经细化到具体科室的临床问题之间还有哪些地方需要建桥以链接？这是单细胞技术走向临床应用绕不开的问题。这一问题展开讲是：A）从单细胞的角度，数据海量，所有临床表型的组织类型都可以得到细胞图谱；B）从临床的角度，单细胞技术落地临床的适应症是什么？
记得在一次直播中，一位泛癌研究者关于泛癌单细胞研究价值的观点如是说：
在具体的临床实践中，临床医生分类很细，研究某一个癌症的医生很难对另一癌种投入同等的时间与精力。比如肺癌医生，门诊送到他们面前的患者就是经过筛选的。那么，泛癌的研究可以打破这种科室的界限，让我们从一个普适的、宏观的视角来研究和分析癌症。找到共性之后，个体的异质性或每个肿瘤内的异质性，也会凸显的更加明显。
除了兴趣驱动之外，宏观视角的价值在哪？或者说跨组织的细胞图谱(cross-tissue cell atlases)的价值在哪？本期的生信小书房，将围绕这一话题分享作者近期的主题学习。
言及"范式"者，本应是行业大佬提纲挈领的归纳，后生小辈如我，诚惶诚恐概述一二。在单细胞技术发展的过程中，为学术期刊贡献了大量的高分文章，文章标题在某方面是研究范式演进的一个缩影。这些词汇次第花开：
- Single-cell sequencing
- scRAN
- cell-type-specific
- cell landscape
- cell atlas
- Pan-cancer single-cell
- cross-tissue cell atlases
- cross-species cell atlases
- ...
在技术发展早期，Single-cell sequencing在单细胞文章标题中高频出现，这是单细胞技术的红利期。君不见，旧时王谢堂前燕，做了单细胞就能发好文章；当时是，飞入寻常百姓家，现在不做单细胞很难发文章。2023年的今天这个词条在相关文章中，更多是在方法描述中，而标题中则是cross、Pan、这类词汇。单细胞文章中的个体、组织、细胞数量也不断突破。
数据是一种资源。单细胞数据相互引用越来越多，这也是大型图谱节约成本的方法之一。量变引起质变，数据资源的丰富，将反过来作用于单细胞课题设计。之前我们设计单细胞课题，首先要考虑的是：手里有没有样本。后来是：手里有没有足够多的样本。现在是：这些样本有没有被人做过。数据会增加技术的应用场景。就拿肿瘤单细胞研究来说吧，作为一项可以测组织中所有细胞类型内基因表达的技术，单细胞测序在肿瘤微环境研究中持续发挥着应用价值。
@Huang, D., Ma, N., Li, X. et al. Advances in single-cell RNA sequencing and its applications in cancer research. J Hematol Oncol 16, 98 (2023). https://doi.org/10.1186/s13045-023-01494-6
单细胞肿瘤微环境的经典实验设计是：取某一肿瘤患者的癌旁和癌组织、健康组织，然后在各个水平上做找差异做通路。随着各个肿瘤都做了单细胞，数据库也成熟起来，肿瘤微环境(Tumor micro-environment, TME)就可以扩大到免疫宏观环境(immune macroenvironment)层面。
@Argilés, J.M., López-Soriano, F.J., Stemmler, B. et al. Cancer-associated cachexia — understanding the tumour macroenvironment and microenvironment to improve management. Nat Rev Clin Oncol 20, 250–264 (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00734-5
世界是物质的，物质是运动的，运动是有规律的，规律是可以被认识的，人类认识规律之后，可以发挥主观能动性的。免疫宏观环境概念的提出，可以把肿瘤研究放在整体的框架中。我们知道，肿瘤微环境主要的工作是刻画肿瘤组织各种细胞类的比例及其相互关系。而我们同样知道，没有哪种细胞类型是孤立的，细胞是个体的细胞，在组织间有着广泛的联系。肿瘤组织在个体中也不是自给自足的世外桃源，肿瘤细胞不是免疫细胞的法外之地。在2022年，文章Turning cold tumors hot: from molecular mechanisms to clinical applications提出效应免疫细胞布控（effector immune cell deployment，EICD）的概念。
@Zhang J, Huang D, Saw P E, et al. Turning cold tumors hot: from molecular mechanisms to clinical applications[J]. Trends in immunology, 2022, 43(7): 523-545.
免疫宏观环境建立了单细胞cross-tissue cell atlases 到cell-type-specific 的桥梁。跨组织的单细胞研究不再限于寻找组织间的差异和共性，进而可以刻画组织间的细胞信息交流。
单细胞数据分析中，有一项单细胞通讯分析(Cell-Cell Communication),但是在大部分场景下被用来刻画同一个组织内的细胞类型通讯，而对跨组织细胞类型之间的迁移与分化，还缺少成熟的方法。在跨组织单细胞数据越来多的同时，单细胞多组学技术的发展，也让我们对细胞的状态刻画越来越清晰。在研究免疫宏观环境的时候，在取样方面综合考虑人体八大系统（运动系统 、 神经系统 、 内分泌系统 、 循环系统 、 呼吸系统 、 消化系统 、 泌尿系统 、 生殖系统 ），在单细胞技术选择上，我们可以因地制宜地选择。
@Samur M K, Szalat R, Munshi N C. Single-cell profiling in multiple myeloma: insights, problems, and promises[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2023, 142(4): 313-324.
从肿瘤微环境到免疫宏观环境，让我们更加靠近真实的个体，唯此，单细胞技术走向临床应用的最后一公里才能打通。可能免疫宏观环境的概念不如肿瘤微环境或免疫微环境的概念那么普及，我相信随着数据和知识的积累，特别当我们以生态学视角来审视单细胞数据，肿瘤/免疫宏观环境将会把我带到更为宽广的研究领域。
代码语言：javascript复制[Human cross-tissue cell atlases: unprecedented resources towards systematic understanding of physiology and diseases](https://www.nature.com/articles/s41392-022-01201-w)
[Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7612735/)
[Cross-tissue organization of the fibroblast lineage](https://www.nature.com/articles/s41586-021-03549-5)
[Identification, discrimination and heterogeneity of fibroblasts](https://www.nature.com/articles/s41467-022-30633-9)
[Single-cell atlases: shared and tissue-specific cell types across human organs](https://www.nature.com/articles/s41576-022-00449-w)
[Physiology and diseases of tissue-resident macrophages](https://www.nature.com/articles/s41586-023-06002-x)
[Human circulating and tissue-resident memory CD8 T cells](https://www.nature.com/articles/s41590-023-01538-6)
[Tissue-resident memory CD8 T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments](https://www.nature.com/articles/s41590-022-01229-8)
[Unique properties of tissue-resident memory T cells in the lungs: implications for COVID-19 and other respiratory diseases](https://www.nature.com/articles/s41577-022-00815-z)
[Tissue-Resident Immune Cells in Humans](https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-immunol-093019-112809?)
[Novel players: tissue-resident memory B cells ](https://ashpublications.org/blood/article/136/24/2774/461697/Comprehensive-analyses-of-B-cell-compartments)
[The evolving role of tissue-resident memory T cells in infections and cancer](https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo5871)
[Location, location, location: Tissue resident memory T cells in mice and humans](https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aas9673)
[Resident Memory B Cells](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7247033/)
[Identification of a unique subset of tissue-resident memory CD4 T cells in Crohn’s disease](https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2204269120)
[Tissue-resident macrophages](https://www.nature.com/articles/ni.2705)
[Tissue-resident macrophages: then and now](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imm.12451)
[Tissue-specific macrophages: how they develop and choreograph tissue biology](https://www.nature.com/articles/s41577-023-00848-y?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter)
[The evolving role of tissue-resident memory T cells in infections and cancer](https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo5871)
[Trained immunity — basic concepts and contributions to immunopathology](https://www.nature.com/articles/s41581-022-00633-5)
[Antigen-specific decidual CD8 T cells include distinct effector memory and tissue-resident memory cells](https://insight.jci.org/articles/view/171806?utm_content=buffer92cfa&utm_medium=social&utm_source=twitter.com&utm_campaign=buffer)
[Tissue-resident memory CAR T cells with stem-like characteristics display enhanced efficacy against solid and liquid tumors](https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101053)
[Hallmarks of Tissue-Resident Lymphocytes](**https://www.cell.com/article/S0092-8674(16)30198-2/fulltext**)
[Tissue-resident innate immunity in the lung](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imm.13143)
[Functions of tissue-resident eosinophils](https://www.nature.com/articles/nri.2017.95)
[Diversity of tissue-resident NK cells](https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044532317300283)
[The role of tissue resident cells in neutrophil recruitment](https://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906(15)00174-X)
Salcher S, Sturm G, Horvath L, et al. High-resolution single-cell atlas reveals diversity and plasticity of tissue-resident neutrophils in non-small cell lung cancer[J]. Cancer cell, 2022, 40(12): 1503-1520. e8.
