编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民
今天为大家介绍的是来自Jiayuan Xu和Gunter Schumann团队的一篇论文。城市居民暴露于许多可能相互结合和相互作用的环境因素，这些因素可能影响心理健康。目前尚未有工作尝试建模城市生活的复杂实际暴露与大脑和心理健康之间的关系，以及这如何受遗传因素调节。利用来自英国生物库（UK Biobank）的156,075名参与者的数据，作者研究了研究城市环境与精神病症状之间的关系。
全球超过50%的人口居住在城市地区；到2050年，将有三分之二的人口居住在城市。因此，人们的生活环境正在经历剧变：城市地区的特点是高密度的住宅和商业建筑，同时对绿地的访问减少，增加了潜在合法和非法物质使用的暴露，以及更加有压力的社会条件。与此同时，城市居民可能会受益于比农村地区的居民更好的基础设施和更多的工作机会。城市生活环境对心理健康的影响尚不明确。相对于农村地区，人们认为城市地区的身体健康状况更好。尽管以前的研究调查了与城市生活相关的孤立的环境因素，但这些孤立的因素没有在表征生活环境的更广泛环境背景中考虑。要制定从城市规划到个体心理社会计划的有针对性的预防和干预计划，不仅仅将城市性视为一个一般性的风险因素，也不能只关注单个孤立的环境因素。城市环境和任何其他生活环境一样，由同时相互作用的因素组成，这些因素可能形成一起可以降低或增加精神障碍风险的特征。
图 1
目前还不清楚精神障碍与环境特征暴露在城市或其他环境中时的关系。此外，对环境逆境的暴露并不会导致统一的反应，个体差异很大。生物途径的活动，如应激反应，是影响大脑和精神障碍受压力性环境刺激影响的中介因素，其活动因基因型而异。在这项研究中，作者旨在通过将物理环境措施与社会经济数据相结合，捕捉城市生活环境的复杂性。作者确定城市生活环境特征，并将其与精神症状组关联起来。作者的目标是了解哪些环境因素的组合对这些精神症状最相关，以及在这些组合中，每个单一因素如何影响精神健康症状的风险或适应。作者还确定了中介不同环境特征对精神症状组的影响的大脑区域，调查了从基因组范围的分析中获得的精神症状组的遗传变异，并测试它们是否调节与城市环境特征相关的大脑区域体积（图1）。
数据来源
表 1
作者的分析针对来自英国生物库（UK Biobank，UKB）的156,075名成年参与者的子集进行，年龄在41至77岁之间（平均年龄：59.11岁），主要居住在城市地区。这个子集评估了与他们的家庭地址相关联的128个城市生活环境变量和21个精神症状。城市生活环境包括空气和声音污染、交通、绿地接近度、沿海接近度、水源接近度、多重贫困的社会经济指标（IMD）、建筑分类、到达目的地的距离（例如，家庭医生诊所、邮局）、土地利用密度（LD）、地形、标准化差异植被指数（NDVI）（衡量绿化程度的指标）以及街道网络（SN）可达性。来自UKB的参与者，具有完整的城市生活环境变量和精神症状数据，被分为没有神经影像数据（UKB-non-NI）的数据集（n = 141,087）和有神经影像数据（UKB-NI）的数据集（n = 14,988）。在分析时，42,796名参与者进行了大脑神经影像学检查，其中14,988名参与者进行了完整的神经影像学、城市生活环境和精神症状评估。示意概要如图1所示。特定统计分析的人口统计信息如表1所示。
城市生活环境特征与精神症状群之间的相关性
图 2
研究中包括了128个变量构成的53个城市生活环境类别（图2a）。其中，34个类别具有一个独立的环境变量。在其余的类别中，通过使用确定性因子分析（CFA）将相关环境变量的信息折叠到19个潜在环境类别中，以避免相关环境变量之间的冗余。为了研究城市生活环境与精神症状之间的关系，作者使用稀疏典型相关分析（sCCA）将这53个独立的城市生活环境类别与21种精神症状关联起来。
作者在训练数据集中发现了城市生活环境特征与一个包括五种精神症状的群体之间的显著关系，这一关系在测试数据集中也得到了验证（图2b、c）。这个精神症状群包括疲倦的频率、孤独、抑郁情绪的频率和感到厌倦（图2d），作者总结为情感症状群。情感症状群与包括空气和声音污染、街道可达性的测量、交通和城市基础设施在内的环境因素呈正相关。这一群体与城市设施（服务、工厂、紧急情况、教育、食品店、社区和医疗保健）的距离以及绿地的接近度（家庭花园、自然环境和绿地的百分比）呈负相关（图2d）。结果表明，情感症状群与社会贫困和空气污染水平较高的环境特征呈正相关，而与交通和基础设施设施的短距离接近度等因素呈负相关。
另一个精神症状群，包括焦虑情感、感到紧张、神经症、紧张情感和过度担忧（图2e），作者将它们合并为焦虑症状群。焦虑症状群与训练数据集和测试数据集中的第二个城市环境特征明显相关（图2b）。这一症状群与城市密集建设相关，包括休闲场所的密度、平均地形、海岸附近、绿化程度和混合城市基础设施（住宅、交通、公用事业、动物中心）的密度呈正相关，同时与废物和能源的距离以及水域接近度呈负相关（图2e）。因此，第二个城市生活环境特征捕捉到了一个不同的特征，即慷慨的土地利用和接近自然，这些特征对焦虑症状具有保护作用。
作者确定了第三组精神症状，包括感到紧张、感到痛苦、情绪波动、神经质评分、易怒和敏感、受伤感、悲伤和压力（图2f），将其称为情感不稳定症状群。情感不稳定症状群与教育设施的密度、地形变化、建筑类别、街道链路特征、住宅密度以及医疗和紧急设施呈正相关，与未使用土地的密度、水域的密度、开放空间、便利设施、公园以及食品店的距离呈负相关（图2f）。
与环境精神症状群的基因组显著关联
图 3
作者对76,508名具有完整遗传、城市环境和精神症状数据的UKB-non-NI数据集中，对情感、焦虑和情感不稳定症状群的变量进行了全基因组关联研究（GWAS）分析（表1）。使用ToppGene进行基因集富集分析（GSEA），以探索与精神症状群相关的基因的生物学机制。对于情感症状群，作者发现了3,436个SNP的显著关联，位于22个蛋白编码基因中（图3a）。情感症状群与17q21.3染色体上的一个人类超基因候选位点上的SNP显示了与之最强的关联（图3b）。在17q21.3染色体的同一区域，作者发现情感症状群与CRHR1也有强烈的关联，这是一个对神经内分泌和行为应激反应至关重要的调节基因。在与情感症状群相关的22个基因的GSEA中，作者发现在CRH/CRF受体活性的分子功能中过度表达，图3c。所有这些基因在人蛋白图谱的不同脑区都高度表达（图3d）。应用这22个基因分数，作者发现了城市生活环境特征与情感症状群之间的统计学差异关联。例如，与CRHR1基因分数较高的参与者相比CRHR1基因分数较低的参与者与情感症状群的城市生活环境特征的相关性较小（图3e）。
焦虑症状群与涵盖9个基因的29个SNP存在显著关联（图3f）。与情感症状群的GWAS相比，全基因组显著差异的减少。焦虑症状群GWAS的领先SNP是rs77641763（图3f,g）。rs77641763与自杀思想和行为有关。其他显著的前列基因包括CNNM2、GBF1、NOLC1、NT5C2和TRIM（图3h）。与EXD3基因分数较高的参与者相比，EXD3基因分数较低的参与者与城市环境特征与焦虑症状群的相关性较小（图3h）。
情感不稳定症状群与十个SNP存在显著关联（图3i）。领先的SNP是rs77786116，位于染色体9上IFT74基因中（图3i）。IFT74是神经元迁移中的关键因子，在大脑中高度表达（图3j）并与妄想性精神分裂症相关。其他显著的前列基因包括LDHC、SLC9A7P1和TMPO（图3k）。与IFT4基因分数较高的参与者相比，IFT4基因分数较低的参与者与城市环境特征与情感不稳定症状群的相关性较小（图3k）。
影响大脑体积差异的环境特征和精神症状群之间的关联
图 4
要研究影响城市生活环境和精神症状的大脑体积差异，作者进行了多元稀疏典型相关分析（msCCA），涵盖了城市生活环境特征、大脑区域体积和精神症状群。这项分析在独立的UKB-NI数据集（n = 14,988）中进行。作者发现第一个城市环境特征与13个大脑区域体积显著相关，以及与情感症状群相关。这些大脑区域包括左杏仁核和右腹纹皮质、右额极等（图4a）。第一个城市环境特征与这些区域的大脑体积呈负相关，与情感症状群呈正相关。作者还发现第二个城市环境特征与11个大脑区域体积显著相关，以及与焦虑症状群相关。这些大脑区域体积包括左侧额下回、左侧额外动作区和右杏仁核等（图4b）。最后，第三个城市环境特征与13个大脑区域体积显著相关，包括双侧额极、杏仁核等（图4c）。这些发现揭示了不同的城市环境特征如何与大脑体积变化相关，进一步支持了城市环境对心理健康的重要影响，并提供了有关大脑结构的深入了解，这些结构可能在不同的精神症状群中起着不同的作用。
参考资料
Xu, J., Liu, N., Polemiti, E. et al. Effects of urban living environments on mental health in adults. Nat Med 29, 1456–1467 (2023).
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02365-w
