编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民
今天为大家介绍的是来自Heidi Ledford的一篇新闻。美国监管机构的顾问将检查一种基于CRISPR的镰状细胞病治疗方法的安全性档案。基于CRISPR-Cas9基因组编辑系统的治疗方法可能成为第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的此类治疗方法。但这种旨在缓解痛苦血液状况的治疗方法首先必须接受该机构及其顾问的严格审查。
在10月31日，美国食品和药物管理局（FDA）的外部顾问会议讨论一种针对镰状细胞病的DNA改变治疗方法，镰状细胞病是一种可能导致血细胞变形并有时引起严重痛苦的遗传病。顾问的讨论可能会集中在治疗开发商——位于马萨诸塞州波士顿的Vertex Pharmaceuticals和位于瑞士楚格的CRISPR Therapeutics提交的安全性数据上。
“关键在于安全性，”加利福尼亚大学旧金山分校的儿科医生Mark Walters表示，他曾在一个指导两家公司临床开发这种称为exagamglogene autotemcel（exa-cel）治疗方法的指导委员会上任职。“这是可能真正影响决策的问题，而且安全性信息仍然相当有限。”
如何使用exa-cel
镰状细胞病是由红血球中携带氧气的血红蛋白的异常形式引起的。这种改变的血红蛋白使得血细胞变形和粘稠，导致它们聚集在一起，有时堵塞血管。堵塞的血管会使组织缺氧，可能造成长期的损伤和称为血管闭塞性危机的剧痛发作。Exa-cel的目标是通过激活通常只在发育中的胎儿中产生的另一种形式的血红蛋白来停止这些症状。这种胎儿血红蛋白通常在出生后不久被一种名为BCL11A的基因关闭。Exa-cel会关闭BCL11A，使胎儿血红蛋白的产生得以恢复。这为病人提供了一些非畸形的血红蛋白，并缓解了异常形式的影响。Vertex和CRISPR Therapeutics报告说，在治疗后的9个月里，他们的临床试验中有40名参与者中的39名没有经历过一次血管闭塞性危机。而在他们的治疗之前，他们平均每年会有大约四次这样的发作。
使用exa-cel的过程如下。医生首先从一名患有镰状细胞病的人身上采集产生血液的干细胞。然后用基因组编辑器处理这些细胞，其中包括切割DNA的Cas9酶和一种引导酶到BCL11A基因内目标DNA片段的分子。一旦到达那个区域，Cas9酶会切割双链DNA。然后，细胞的自然DNA修复机制会再次将这些链缝合在一起。但这些机制容易出错，这意味着它们通常会在DNA序列中引入错误。这些错误可以关闭BCL11A，从而让患者产生胎儿血红蛋白。
脱靶问题
Cas9有时会在基因组中与其目标相似的其他区域切割DNA。细胞对这些"脱靶"DNA的修复可能引入不想要的突变。合成生物学家Samira Kiani表示，尽管风险可能很小，但这是CRISPR-Cas9疗法的一个重要考虑因素，因为一个关键基因的突变可能导致癌症或其他疾病。10月27日发布的简报文件表明，FDA的考官们已经聚焦于这种可能性，并且它预计将成为下周顾问会议讨论exa-cel的风险和益处时的一个关键讨论点。FDA指出了Vertex和CRISPR Therapeutics用于确定exa-cel引起脱靶变化风险的两种检测方法的潜在缺陷。在一种检测方法中，研究人员在基因组数据库中搜索与exa-cel的CRISPR-Cas9靶位点相似的区域，这些区域可能会被Cas9酶错误地切割。科学家们评估了这些位点发生变化的风险。Walters表示，大多数位点并未引起关注。但是，镰状细胞病主要影响非洲血统的人，FDA的考官们担心这些群体的遗传多样性在公司搜索的基因组中没有得到体现。这意味着在这些群体中可能存在可能被Cas9靶向但被分析忽略的遗传序列。此外，Akshay Sharma表示，exa-cel只在40人中进行了测试，这还不足以评估脱靶变化的风险。“我们将面临更多我们在这些试验中没有考虑到的遗传多样性，”Sharma说。FDA的考官们还担心，公司在活细胞中进行的脱靶效应的测定没有包括足够从患有镰状细胞病的人身上采集的细胞样本。
癌症的担忧
对于Walters而言，比脱靶编辑更令人担心的是，在另一项针对镰状细胞病的分离基因改变疗法的临床试验中，两名参与者后来发展为血液癌症。在这项由马萨诸塞州剑桥的Bluebird Bio公司进行的试验中，一种病毒将一种非镰状形式的血红蛋白的副本送入血液干细胞。随后的调查表明，癌症并非由病毒引起。这引发了一种猜测，即类似的情况可能出现在接受其他疗法的人群中，比如exa-cel，这些疗法涉及修改患有镰状细胞病的人的血液干细胞，然后再输回体内。一些研究表明，患有镰状细胞病的人可能更容易患恶性血液癌症。如果癌前细胞是被移除、改变和再输回体内的细胞之一，治疗可能在某种程度上促使它们占据主导地位，并变成癌症。“这是我们将不得不解决的一个主要的、长期的、潜在的并发症，”Walters说。Vertex和CRISPR Therapeutics建议跟踪试验参与者15年，以观察其治疗的长期影响。
参考资料
Heidi Ledford (2023). Is CRISPR safe? Genome editing gets its first FDA scrutiny. Nature
news explainer.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-03317-7
