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多肽通过分步过程快速折叠
在活细胞中，蛋白质以非常高的速度由氨基酸组装而成。例如，大肠杆菌细胞可以在37℃下约5秒内内形成一个完整的、含有100个氨基酸残基的生物活性蛋白质分子。然而，仅仅在核糖体上合成肽键是不够的；蛋白质必须折叠。
多肽链是如何形成其天然构象的？让我们保守地假设，每个氨基酸残基平均可以有10种不同的构象，这样多肽就有10100种不同的构象。我们还假设，蛋白质是通过随机过程自发折叠的，在这个过程中，蛋白质会围绕其骨架上的每一个键尝试所有可能的构象，直到找到其天然的、具有生物活性的形式。如果在尽可能短的时间内对每种构象进行采样（10-13 秒，或单分子振动所需的时间），那么对所有可能的构象进行采样大约需要1077年！显然，蛋白质折叠并不是一个完全随机、反复试验的过程。一定有捷径可走。赛勒斯-莱文塔尔（Cyrus Levinthal）于1968年首次指出了这一问题，有时也被称为Levinthal's悖论。
大型多肽链的折叠路径无疑是复杂的。不过，稳健的算法通常可以根据氨基酸序列预测较小蛋白质的结构。主要的折叠路径是分层的。首先形成局部二次结构。某些氨基酸序列很容易折叠成α螺旋状或β折叠，折叠过程中会受到各种限制，如前面二级结构讨论中提到的限制。在多肽链的线性序列中，带电基团往往彼此靠近，离子相互作用在引导这些早期折叠步骤中发挥着重要作用。在局部结构组装之后，例如二级结构的两个元素之间会产生长程相互作用，共同形成稳定的折叠结构。疏水效应在整个过程中发挥着重要作用，因为非极性氨基酸侧链的聚集为中间体提供了熵稳定性，并为最终折叠结构提供了熵稳定性。这一过程一直持续到形成完整的结构域并且折叠整个多肽（图 4-26）。值得注意的是，以近距离相互作用（通常位于多肽序列中相互靠近的残基对之间）主导的蛋白质往往比具有更复杂折叠模式和不同片段之间具有许多长距离相互作用的蛋白质折叠得更快。在合成具有多个结构域的大型蛋白质时，靠近氨基末端的结构域（首先合成）可能会在整个多肽组装完成之前折叠。
从热力学角度看，折叠过程可以看作是一种自由能漏斗（图 4-27）。展开态的特点是高构象熵和相对较高的自由能。随着折叠的进行，漏斗的变窄反映了蛋白质接近原生状态时必须寻找的构象空间的减少。沿着自由能漏斗两侧的小凹陷代表半稳定的中间体，可短暂减缓折叠过程。在漏斗底部，折叠中间体的集合体已被还原为单一的天然构象（或一小组天然构象之一）。漏斗的形状多种多样，取决于折叠途径的复杂程度、半稳定中间体的存在情况以及特定中间产物聚集成折叠错误蛋白质的可能性。
热力学稳定性在蛋白质结构中的分布并不均匀--分子中有稳定性相对较高的区域，也有稳定性较低或可忽略不计的区域。例如，一个蛋白质可能有两个稳定的结构域，由一个完全无序的区段连接起来。稳定性低的区域可使蛋白质在两种或多种状态之间改变其构象。我们将在接下来的两章中看到，蛋白质内部各区域稳定性的变化往往对蛋白质的功能至关重要。本质上无序的蛋白质或蛋白质片段根本无法折叠。
Principles of Biochemistry
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